专利名称：一种制备抗病毒药物恩替卡韦中间体的方法
技术领域：
本发明涉及药物制备。具体涉及一种改进的制备抗病毒药物恩替卡韦中间体的方法。
背景技术：
恩替卡韦(Entecavir)化学名为(1S， 3R， 4S) _9_[4-羟基-(3_羟甲基)_2_亚甲
基环戊基]-鸟嘌呤。结构式为；
HO、 分子式为C12H15N503，分子量为277. 3 恩替卡韦是一种有效、选择性地抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，具有极强的抑制乙肝病毒复制、降低血清病毒DNA水平的作用。同时该化合物选择性比较高，其细胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治疗慢性乙肝而不干扰流感病毒和HIV病毒，使用安全，耐受性良好。 美国专利US5206244于1993年公布了恩替卡韦的制备及其作为HBV抑制剂的用途，改进后的制备方法公开于W098/09964和Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,Vol. 7， No. 2， pp. 127-132， 1997。上述文献均报道了以式III化合物(1S， 2S， 3S， 5S)-3-节氧基-5- [-6-节氧基-2- [ [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]_氨基]9H-嘌呤-9-基]_2_ [(节氧基)甲基]-环戊醇为重要中间体，经氧化和亚甲基化反应后得到式I (1S， 3R， 4S) -6-苄氧基-9-[ [2-亚甲基-4-节氧基-3-(节氧基)甲基]-环戊基]-N-[ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺，然后再脱除保护基从而得到恩替卡韦。 式III
OBn OBn
NHMMT
Bn(5 Bn(5 式II 式I 相对于US5206244, W098/09964禾P Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters，Vol. 7， No. 2， pp. 127-132， 1997的最大改进之处在于使用了不同的氧化剂和亚甲基化试剂来对式III化合物进行转化，它们首次使用了 Dess-Martin试剂来氧化式III中的羟基成酮得到式II化合物(2R，3S，5S)-3-节氧基-5-[6-节氧基-2-[[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]2-[(节氧基)甲基]_环戊酮，再经Nysted反应或Tebbe反应或改进的Lombardo反应得到亚甲基化产物式I化合物(1S， 3R， 4S) _6_节氧基-9- [ [2-亚甲基-4-节氧基-3-(节氧基)甲基]-环戊基]_^[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺，最后，式I化合物脱除保护基得到恩替卡韦。其中，式I化合物(1S，3R，4S)-6-苄氧基-9-[[2-亚甲基-4-节氧基-3-(节氧基)甲基]-环戊基]-N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺，是制备恩替卡韦的重要中间体。该改进的方法，通过更换氧化剂及亚甲基化试剂提高了关键步骤的反应收率，从而提高了反应的整体收率。在此之后又公布的一系列制备恩替卡韦的报道，均使用了 Dess-Martin氧化以及Nysted亚甲基化反应。然而Dess-Martin氧化剂价格昂贵，且对空气及水汽敏感，不宜保存。Nysted试剂也同样价格昂贵，对空气及水汽极度敏感，不宜保存，自制过程又烦冗复杂，需要低温等苛刻条件，不宜工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计易于操作，稳定性好，重现性高，原辅料易得，易于工业化生产的恩替卡韦重要中间体式I化合物(1S，3R，4S) -6-节氧基-9- [ [2-亚甲基-4-节氧基-3-(节氧基)甲基]-环戊基]-N- [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺的制备方法。 本发明提供了一种制备抗病毒药物恩替卡韦中间体式I化合物(1S，3R，4S)-6-苄
氧基-9-[[2-亚甲基-4-节氧基-3-(节氧基)甲基]-环戊基]-N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺的方法。 本发明对制备恩替卡韦的关键步骤即Dess-Martin氧化反应以及Nysted亚甲基
化反应进行了改进，采用TEMPO(2， 2， 6， 6-四甲基哌啶_1_氧自由基)和碘在碱性条件下形
成的氧化体系来取代Dess-Martin氧化体系，采用由四氯化钛、镁、二氯甲烷和四氢呋喃所
形成的亚甲基化体系来取代Nysted亚甲基化反应体系，效果良好。 本发明所述的恩替卡韦中间体(式I化合物)的制备方法包括以下步骤 (a)以式III化合物为起始原料，在碱与溶剂存在条件下，TEMP0(2，2，6，6-四甲基
哌啶-1-氧自由基)和碘的共同作用，氧化式III化合物生成式II化合物。
5碱/溶剂 式III 式II 其中碱包括Na0H，K0H，Na2C03，K2C03，NaHC03，KHC03，Et3N，妣啶等，优选NaHC03。溶剂包括二氯甲烷，甲苯，苯，四氢呋喃等，优选二氯甲烷。反应温度优选0 3(TC，反应时间为2 10小时。
(b)将得到的产物式II化合物进行亚甲基化反应式II化合物与由四氯化钛、
镁、二氯甲烷和四氢呋喃所形成的亚甲基化体系反应，形成亚甲基化产物式I化合物。
BnO
OBnN
人 CH2CI2,TiCI4N八NHMMT 力 4
Mg,THF
OBn
N
人N八NHMMT 式II 式I 其中式II与四氯化钛、镁、二氯甲烷、四氢呋喃的摩尔比为1 : 1 5 : 2
io : ioo 150 : 30 50，四氯化钛与镁的摩尔比优选i : 2 ;四氯化钛、镁、二氯甲烷、四氢呋喃的摩尔比优选i : 2 : 34 : ii，反应时间为i 2小时，反应温度为o 25°c。 采用本发明方法所得的关键中间体式I化合物，经脱除保护基后即得抗病毒药物
恩替卡韦。 本发明所使用的原料均可通过市售方便购得，起始原料式(III)化合物也可以根据已知方法(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,Vol. 7，No. 2，pp. 127-132， 1997)自行制备，宜于工业化生产。
具体实施例方式
通过以下实施例对本发明做进一步阐述。 实施例l制备(21 ，35，55)-3-苄氧基-5-[6-苄氧基-2-[[[(4_甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(节氧基)甲基]-环戊酮(式II)
500ml三颈瓶中加入(1S， 2S， 3S， 5S) _3_苄氧基_5_ [_6_苄氧基_2_ [ [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(节氧基)甲基]-环戊醇(式III) (20g，24. 3mmo1)和二氯甲烷(300ml)，搅拌溶解，搅拌下加入饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)，搅拌10分钟。然后加入碘(13g，51. 2mmo1)和TEMPO (2， 2， 6， 6-四甲基哌啶-l-氧自由基)(0. 5g，3. 2mmo1)，反应液在20。C下搅拌5小时。冷却至0。C，加入10%的亚硫酸钠溶液(100ml)，搅拌15分钟。分液，水层用乙酸乙酯(80ml)萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钾溶液(160ml)和饱和食盐水(160ml)洗涤。洗涤后的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得泡沫状固体式II (19. 2g)，收率96% 。
6
实施例2制备(21 ，35，55)-3-节氧基-5-[6-节氧基-2-[[[(4_甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(节氧基)甲基]-环戊酮(式II)
将实施例1中的饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)换成饱和碳酸钠水溶液(60ml)，其它操作同实施例1，收率90%。 实施例3 (2R， 3S， 5S) _3_节氧基_5_ [6-节氧基_2_ [ [ [ (4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(节氧基)甲基]-环戊酮(式II) 将实施例1中的饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)换成饱和2M氢氧化钠水溶液(150ml)其它操作同实施例1，收率75%。 实施例4 (2R， 3S， 5S) _3_节氧基_5_ [6-节氧基_2_ [ [ [ (4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(节氧基)甲基]-环戊酮(式II) 将实施例1中的饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)换成饱和碳酸钾水溶液(60ml)其它操作同实施例1，收率73%。 实施例5 (2R， 3S， 5S) _3_节氧基_5_ [6-节氧基_2_ [ [ [ (4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(节氧基)甲基]-环戊酮(式II) 将实施例1中的溶剂由二氯甲烷(300ml)换成甲苯(300ml)，其它操作同实施例l，收率70%。 实施例6 (2R， 3S， 5S) _3_节氧基_5_ [6-节氧基_2_ [ [ [ (4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(节氧基)甲基]-环戊酮(式II) 1000ml三颈瓶中加入(1S， 2S， 3S， 5S) _3_节氧基_5-[-6_节氧基_2_[ [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-氨基]9H-嘌呤-9-基]-2-(节氧基)甲基-环戊醇(式III)(20g，24. 3mmo1)和二氯甲烷(300ml)，搅拌溶解，搅拌下加入饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)，搅拌IO分钟。然后加入碘(65g，256mmo1)和TEMPO (2， 2， 6， 6-四甲基哌啶-1-氧自由基)(2. 5g，16mmol)，反应液在20。C下搅拌1小时。冷却至0。C，加入10%的亚硫酸钠溶液(500ml)，搅拌15分钟。分液，水层用乙酸乙酯(80ml)萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钾溶液(160ml)和饱和食盐水(160ml)洗涤。洗涤后的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得泡沫状固体式11(18. 6g)，收率93X。 实施例7(1S，3R，4S)-6-节氧基-9-[[2-亚甲基-4-节氧基-3-(节氧基)甲基]_环戊基]-N- [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺(式I)
氮气氛下，向三颈瓶中加入镁(4. 07g， 167. 4mmo1)和二氯甲烷(92ml，1436mmmo1)，冷却至0°C ，搅拌下加入四氯化钛(9. 2ml， 83. 7mmo1)。将式11(19. 2g，23.4,1)的二氯甲烷(92ml， 1436,1)和四氢呋喃(77ml，950翻l)的混合液滴加入反应液中，控制滴加速度使内温不高于5t:，滴完后Ot:搅拌20分钟。然后升至室温搅拌半小时，再冷却至(TC。加入饱和碳酸钾溶液(220ml)和乙酸乙酯(220ml)，搅拌15分钟，分液。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，柱层析后得纯产物式I (10. 3g)，收率54% 。式I的检测结果为
'匪R(DMS0-d6) :7. 83(s， 1H) ，7. 13-7. 35 (m， 29H) ， 6. 75(d，2H) ，5. 25(br， 1H)，5. 07 (s， 2H) ， 4. 41-4. 52 (m， 5H) ， 3. 95 (b， 1H) ， 3. 67 (s， 3H) ， 3. 51 (m， 1H) ， 3. 40 (br， 1H)，2. 91 (m， 1H) ， 2. 23 (m， 1H) ， 2. 06 (m， IH) 实施例8(lS，3R，4S)-6-节氧基-9-[[2-亚甲基-4-节氧基-3-(节氧基)甲
7基]_环戊基]-N- [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺(式I) 将实施例7中的镁的量换为(2.04g，83. 7mmol)，其它操作不变，收率42X。 实施例9(lS，3R，4S)-6-节氧基-9-[[2-亚甲基-4-节氧基-3-(节氧基)甲
基]_环戊基]-N- [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺(式I)将实施例7中的镁的量换为(2. 04g， 83. 7mmo1)，四氯化钛的量换为(4. 5ml ，
41. 9mmo1)，其它操作不变，收率35% 实施例10(1S，3R，4S)-6-节氧基-9-[[2-亚甲基-4-节氧基-3-(节氧基)甲基]_环戊基]-N- [ (4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺(式I)
氮气氛下，向三颈瓶中加入镁(4. 07g， 167. 4mmo1)和二氯甲烷(46ml， 718mmol)，冷却至(TC，搅拌下加入四氯化钛(9. 2ml，83. 7,1)。将式11(19. 2g，23.4翻l)的二氯甲烷(46ml，718mmo1)和四氢呋喃(38. 5ml， 475mmol)的混合液滴加入反应液中，控制滴加速度使内温不高于5t:，滴完后0t:搅拌20分钟。然后升至室温搅拌半小时，再冷却至0°C。加入饱和碳酸钾溶液(220ml)和乙酸乙酯(220ml)，搅拌15分钟，分液。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，柱层析后得纯产物式1(9. 15g)，收率48%。
权利要求
一种制备抗病毒药物恩替卡韦中间体的方法，所述中间体为式I化合物(1S，3R，4S)-6-苄氧基-9-[[2-亚甲基-4-苄氧基-3-(苄氧基)甲基]-环戊基]-N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺，其结构式如下式I其特征在于该方法包括以下步骤(a)以式III化合物(1S，2S，3S，5S)-3-苄氧基-5-[-6-苄氧基-2-[[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(苄氧基)甲基]-环戊醇为起始原料，在碱与溶剂存在条件下，TEMPO和碘共同作用，氧化式III化合物生成式II化合物(2R，3S，5S)-3-苄氧基-5-[6-苄氧基-2-[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(苄氧基)甲基]-环戊酮 式III式II；(b)将得到的式II化合物进行亚甲基化反应式II化合物与由四氯化钛、镁、二氯甲烷和四氢呋喃所形成的亚甲基化体系反应，得到式I化合物(1S，3R，4S)-6-苄氧基-9-[[2-亚甲基-4-苄氧基-3-(苄氧基)甲基]-环戊基]-N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺 式II 式I。F2008102013320C0000011.tif,F2008102013320C0000012.tif,F2008102013320C0000021.tif
2. 根据权利要求l所述的一种制备恩替卡韦中间体的方法，其特征在于所述步骤(a)的碱为NaOH， K0H， Na2C03， K2C03， NaHC03， KHC03， Et3N或吡啶；溶剂为二氯甲烷，甲苯，苯或四氢呋喃；反应温度为0 3(TC，反应时间为0 10小时。
3. 根据权利要求2的方法，其特征在于所述步骤(a)的碱为NaHC03;溶剂为二氯甲烷。
4. 根据权利要求l所述的一种制备恩替卡韦中间体的方法，其特征在于所述步骤(b)中式ii与四氯化钛、镁、二氯甲烷、四氢呋喃的摩尔比为i : i 5 : 2 io : ioo 150 : 30 50 ;反应温度为0 25°C ;反应时间为1 2小时。
5. 根据权利要求4的方法，其特征在于所述步骤(b)四氯化钛、镁、二氯甲烷、四氢呋喃的摩尔比为i : 2 : 34 : ii。
6. 根据权利要求4的方法，其特征在于所述四氯化钛与镁的摩尔比为1 : 2。
全文摘要
本发明涉及一种制备抗病毒药物恩替卡韦中间体式I化合物的方法。采用TEMPO和碘在碱性条件下形成的氧化体系，氧化式III化合物得到式II化合物，经由四氯化钛、镁、二氯甲烷和四氢呋喃所形成的亚甲基化体系亚甲基化式II，得到式I化合物。本发明原料易得，方法简便，宜于工业化生产。
文档编号C07D473/18GK101723945SQ20081020133
公开日2010年6月9日 申请日期2008年10月17日 优先权日2008年10月17日
发明者张磊, 杨守宁, 杨琍苹, 谭宙宏 申请人:上海清松制药有限公司