专利名称：一种恩替卡韦关键中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于化药合成领域，具体涉及一种恩替卡韦关键中间体的制备方法。
背景技术：
恩替卡韦是目前最有效的抗乙型肝炎化学新药，国际国内市场庞大。目前国内外报导合成恩替卡韦的相关文献很少，且大都为专利报导。早期报导的各种合成工艺方法普遍存在原料不易得到、成本高、得率低、反应复杂等缺陷，多不利于大规模的生产。而且由于该药物存在三个手性中心，合成难度大、周期长，恩替卡韦的专利期即将到期，因而探索一条低成本、高产率、适宜大规模工业生产的合成路线，成为目前研究的热点。目前国内外恩替卡韦的合成路线主要有
路线一见图I路线一合成路线。该路线碳环部分通过自由基环化合成，如图I所示，以中间体I为起始原料,经过10步反应得到碳环部分的关键结构11，整个反应过程涉及到先开环再关环的过程，关环过程还涉及到手性构型的生成，特别是由中间体9反应得到中间体10，反应使用的催化剂价格贵，而且需要国外进口，而且反应的难度比较大，产物光学纯度非常低。而且起始原料不是常用的中间体，价格比较贵，自己合成需要花费大量的时间和费用。并且该路线整个路线步骤繁多，导致总产率非常低，基本不具备工业化生产条件。对于整个反应路线，缺陷非常明显，具体表现在
(I)反应步骤太长，导致总产率低。(2)反应中使用的多种催化剂不是常规试剂，购买困难，成本高，导致总成本高。(3)反应涉及到关环反应和开环反应，这两个反应的难度较大，而且光学产率不闻。路线二 见图2路线二合成路线。该路线(如图2所示)以中间体I为起始原料,共经过5步反应制备得到五元碳环关键中间体6。表面上看，该合成路线较短，但是中间体I需要自己制备，而且制备的过程比较繁琐，反应步骤也较多，而且反应涉及到树脂，操作非常复杂，纯化难度也较大，导致最后产率较低，所以直接造成中间体I的制备成本较高，这样导致该路线的总的成本较高，产率低。而且这条路线也涉及到一些不常用的试剂，这也给合成带来了很多麻烦。
发明内容
本发明旨在提供一种合成路线简单，操作方便，收率高，产品质量好而且生产成本
低的恩替卡韦关键中间体制备方法，该方法适应企业工业化生产，极具社会效益和经济效
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Mo为实现上述发明目的，本发明一种恩替卡韦关键中间体及其制备方法，其具体实施方案为
本发明所述一种恩替卡韦关键中间体的制备方法，其特征在于该方法制备恩替卡韦包括(一)_二异松菔基甲硼烷((一)-Ipc2BH)合成、环戊二烯钠合成、(1S，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戍烯-I-醇合成、(IS, 2R, 3S, 5R)-2-[(节氧基)甲基]-6-氧杂二环[3. I. O]己_3~醇、(IS，2R, 3S, 5R)-3-节氧基-2-[(节氧基)甲基]_6~氧杂_-环[3. I. O]己烧、2-氨基-6-苄氧基嘌呤合成。本发明所述方法，其特征在于(IR)-(+)-a-菔烯甲硼烷的二甲硫醚的摩尔比为1:1 一3:1，氮气保护下菔烯分两次等量加料，反应温度-5°c -5°c，反应时间20-30h。本发明所述方法，其特征在于环戊二烯单体金属钠砂的摩尔比为反应温度-5_5°C,反应在严格无水无氧条件下完成,时间为I- I. 5h。本发明所述方法，其特征在于中间体4(1S，2R)-2_[(苄氧基)甲基]_3_环戊烯-I-醇合成反应在严格无水无氧条件下完成，烷基化反应温度-45--30°C，时间为I. 5h;硼氢化一氧化反应温度-6(Tl(TC，反应时间20-30h。硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚 乙酸乙脂1:1-3: I。本发明所述方法，其特征在于(lS，2R)-2_[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-I-醇叔丁基过氧化氢的无水二氯甲烷溶液乙酰丙酮氧钒的摩尔比为1:2:1-1:4:1,先室温下反应，反应时间l_4h;然后小于20°C下反应l_3h，再室温下反应l-2h。本发明所述方法，其特征在于合成(lS，2R，3S，5R)-3_苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷的反应在无水条件下完成，氢化钠(lS，2R，3S，5R)-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3. 1.0]己-3-醇苄基溴的摩尔比为1:1:1，先室温反应2h，再40-50°C反应l_2h，加入苄基溴和四丁基碘化胺后室温反应l_3h，最后加入乙醇后反应l_15min。本发明所述方法，其特征在于2-氨基-6-苄氧基嘌呤的反应，氢化钠苄醇2_氨基-6氯嘌呤的摩尔比为1:2:0. 5，反应在无水条件下完成，先室温反应l_4h，加入2 —氨基-6-氯嘌呤升温到60°C反应10-24h。本发明所述方法，其特征在于制备的产物(lS，2R，3S，5R)-2_[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3. 1.0]己-3-醇用硅胶柱层析纯化，梯度洗脱，洗脱剂石油醚，然后石油醚乙酸乙脂=3:1-5: I。本发明所述方法，其特征在于制备的产物(15，21 ，35，51 )-3-苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3. 1.0]己烷用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚乙酸乙脂=5: I。本发明所述方法，其特征在于制备的产物2-氨基-6-苄氧基嘌呤重结晶纯化，重结晶母液乙酸乙脂甲醇的摩尔比为2:1-4:1。与现有技术相比，本发明的优点有
I.本发明合成路线各种原料国内外都已实现商品化，价格相对比较便宜，购买也十分方便，起始原料环戊二烯价格非常便宜，直接选择廉价易得的原料而剔除繁琐的环化步骤显然是非常经济的。2.本发明经过5步反应就得到了碳环部分的关键中间体(lS，2R，3S，5R)-3-苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷，反应步骤大大减少，缩短了反应周期，很大程度上提高了整个反应的收率。3.整个路线的各步反应都比较典型，易于操作，适合工业化生产。说明书
图I :路线一合成路线；
图2 :路线_■合成路线；
图3 :本发明恩替卡韦合成路线图。
具体实施例方式下面的实施仅为了更详细的说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例恩替卡韦的合成图3本发明恩替卡韦合成路线图。(I) ( 一)_ 二异松菔基甲硼烷((一 )Ipc2BH)的制备
取干燥后的250ml 二口烧瓶，氮气置换完瓶中空气后，氮气保护整个反应过程，加入约95ml无水四氢呋喃，用一次性注射器取甲硼烷的二甲硫醚(BMS)8. 5ml (O. 05mol)在氮气保护下加入到三口烧瓶中，磁力搅拌下，冰水浴冷却反应液到0°C，注射器缓慢滴13. 5ml (O. 05mol) (lR)_(+)_a —菔烯，滴加完毕后停止搅拌，于(TC下静置12h;再次滴加13. 5ml (O. 05mol) (IR) -(+) -a-菔烯，滴加完毕后停止搅拌，于(TC下再次静置12h，在烧瓶壁析出大量白色晶体，用双头针在氮气保护下吸出烧瓶中四氢呋喃，用适量无水乙醚洗涤固体三次，固体在25°C下真空干燥12h，得到白色固体，产率62%。(2)环戊二烯钠的制备
在IOOml单口烧瓶中加入30ml环戊二烯二聚体，缓慢升温到180°C左右，常压下蒸馏，收集37°C馏分，用冰盐浴冷却馏出液，在馏出液中加入少量无水氯化钙作为干燥剂，收集得到约IOmll无色透明环戊二烯
(3)中间体4(lS，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-I-醇的制备取干燥过后的250ml三口烧瓶加入4ml (O. 03mol)苄基氯甲基醚、25ml无水四氢呋喃，氮气保护，磁力搅拌，用干冰的丙酮溶液冷却反应液温度到_60°C以下，待烧瓶内温度稳定后，用一次性注射器吸取上面制备的环戊二烯钠，滴加到反应瓶中，超过20ml滴加完毕，然后升温到_45°C左右反应Ih;降温到_60°C以下，将上面制备得到的8.87g(0.03mol)(一)-二异松菔基甲硼烷与40ml无水四氢呋喃形成悬浮液，转移到上面的反应瓶中，于此温度下搅拌反应lh，缓慢升温到0°C飞。C，反应液于此温度下搅拌18h;减压蒸掉一半溶齐U，并补加40ml无水乙醚，冰水浴冷却反应液到0°C左右，待反应液温度稳定后缓慢加入IOml (O. 03mol) 3mol/L的氢氧化钠水溶液,保证滴加过程反应液温度不超过5°C,然后缓慢滴加IOml (O. 03mol)30%的过氧化氢水溶液,保证滴加过程反应液温度不超过12°C,反应液于0°C 10°C下剧烈搅拌反应lh，分出有机层，水层用适量乙醚萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，硅胶柱纯化(梯度洗脱，洗脱剂先是石油醚，然后换为石油醚乙酸乙脂=3:1)，得到苍白色油状物I. 29g。产率21%。(4)中间体5 (lS，2R，3S，5R)-2_[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3. 1.0]己-3-醇的制备
叔丁基过氧化氢无水溶液的配制取20ml70%的叔丁基过氧化氢溶液与34ml 二氯甲烷混合，小心摇动烧瓶使混合充分，静置分层，分离出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液备用。取干燥的IOOml三口烧瓶，加入I. Ig(O. 016mol)中间体4 (1S，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-I-醇、15 mg (O. 16mol)乙酰丙酮氧钒和5ml无水二氯甲烷，氮气保护，磁力搅拌，超过40min滴加上面制备的3. 4ml 3mol/L叔丁基过氧化氢的二氯甲烷溶液，控制温度不超过30°C，搅拌3h，冷却反应液至0°C，超过Ih滴加6ml饱和亚硫酸钠水溶液，控制反应液内温在20°C以下，滴加完毕后在室温下搅拌2h，分出有机层，水层用适量二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，硅胶柱纯化(洗脱剂石油醚乙酸乙脂=4:1)，得到黄色油状物2. 4g，产率73%。。(5)中间体6 (IS, 2R, 3S, 5R)-3-节氧基-2-[(节氧基)甲基]_6-氧杂_■环[3. I. O]己烷的制备
取干燥后的IOOml三口烧瓶氮气置换其中的空气，迅速称取O. 22g氢化钠￠0%分散在矿物油中)和Ilml无水四氢呋喃加入到烧瓶中，氮气保护，磁力搅拌，超过20min滴加
I.19(0. 005mol)中间体5的6ml无水四氢呋喃溶液,室温下搅拌2h,再升温至40°C搅拌3h,冷却反应液到室温后，加入O. 7ml (O. 006mol)苄基溴和18mg四丁基碘化铵，继续室温搅拌3h,然后加入O. 8ml无水乙醇,搅拌15min,减压蒸掉溶剂,分别加入乙醚和水各20ml洗漆，分出醚层，水层用适量乙醚萃取三次，合并醚层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，硅胶柱纯化(洗脱剂石油醚乙酸乙脂=5:1)，得到淡黄色油状物1.05g，产率69%。(6)嘌呤部分2-氨基-6-苄氧基嘌呤的制备
首先取干燥的500ml三口烧瓶，用氮气置换瓶中空气，迅速称取6. 4g(0. 16mol)氢化钠(60%分散在矿物油中)放入瓶中，加入350ml无水二氧六环，氮气保护，磁力搅拌，缓慢滴加16. 4ml (O. 32mol)苄基醇，室温下搅拌4h，加入12. 7g(0. 075mol)2_氨基_6_氯嘌呤，升温到60°C反应24h，冰水浴降至室温，搅拌下缓慢加入1500ml水，过滤，滤液用冰醋酸调苄pH=6左右，马上析出粉末状固体，放置48h待固体不在析出为止，抽滤，得到固体粗产物，重结晶纯化(重结晶母液乙酸乙脂甲醇二 2:1)，得到淡黄色粉末状固体12. 5g，产率68. 7%。
权利要求
1.一种恩替卡韦关键中间体的制备方法，其特征在于该方法制备恩替卡韦包括(一)-二异松菔基甲硼烷((一)-IPC2BH)合成、环戊二烯钠合成、(lS，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戍稀-I-醇合成、(IS, 2R, 3S, 5R) _2_[(节氧基)甲基]-6-氧杂二环[3. I. O]己_3~醇、(IS, 2R, 3S, 5R) -3-节氧基-2-[(节氧基)甲基]_6~氧杂_-环[3. I. O]己烧、2-氨基-6-苄氧基嘌呤合成。
2.根据权利要求I所述方法，其特征在于(IR)-(+)_a-菔烯甲硼烷的二甲硫醚的摩尔比为I: I一3:1，氮气保护下菔烯分两次等量加料，反应温度_5°C -5°C，反应时间20-30h。
3.根据权利要求I所述方法，其特征在于环戊二烯单体金属钠砂的摩尔比为1:1-2:1，反应温度-5-5°C，反应在严格无水无氧条件下完成，时间为I- 1.5h。
4.根据权利要求I所述方法，其特征在于中间体4(lS，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-I-醇合成反应在严格无水无氧条件下完成，烷基化反应温度-45--30°C，时间为I. 5h;硼氢化一氧化反应温度-6(TlO°C，反应时间20-30h， 硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚乙酸乙脂1:1-3: I。
5.根据权利要求I所述方法，其特征在于(lS，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-I-醇叔丁基过氧化氢的无水二氯甲烷溶液乙酰丙酮氧钒的摩尔比为1:2:1-1:4:1，先室温下反应，反应时间l_4h;然后小于20°C下反应l_3h，再室温下反应l-2h。
6.根据权利要求I所述方法，其特征在于合成(13，2135，51 )-3-苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷的反应在无水条件下完成，氢化钠(1S，2R，3S，5R)-2-[(苄氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇苄基溴的摩尔比为1:1:1，先室温反应2h，再40-50°C反应l_2h，加入苄基溴和四丁基碘化胺后室温反应l_3h，最后加入乙醇后反应l_15min。
7.根据权利要求I所述方法，其特征在于2-氨基-6-节氧基嘌呤的反应,氢化钠节醇2-氨基一 6氯嘌呤的摩尔比为1:2:0. 5，反应在无水条件下完成，先室温反应l_4h，力口入2 一氨基-6-氯嘌呤升温到60°C反应10-24h。
8.根据权利要求5所述方法，其特征在于制备的产物用硅胶柱层析纯化，梯度洗脱，洗脱剂石油醚，然后石油醚乙酸乙脂=3:1-5:1。
9.根据权利要求6所述方法，其特征在于制备的产物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚乙酸乙脂=5: I。
10.根据权利要求6所述方法，其特征在于制备的产物重结晶纯化，重结晶母液乙酸乙月旨甲醇的摩尔比为2:1-4: I。
全文摘要
本发明一种恩替卡韦关键中间体的制备方法，本方法制备恩替卡韦关键中间体合成路线简单，操作方便，各材料来源广，廉价易得，生产成本低。本发明制备的恩韦替卡关键中间体收率高，产品质量好，极具市场开发前景。
文档编号C07D303/22GK102942582SQ20121049809
公开日2013年2月27日 申请日期2012年11月29日 优先权日2012年11月29日
发明者刘栋华, 吴锋, 张 浩, 张静, 刘娟 申请人:康普药业股份有限公司