一种阿塞那平关键中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种化学合成方法，特别涉及可以作为精神分裂药的阿塞那平(Asenapine)的关键中间体(Ⅲ)化合物的制备方法。在无水体系中，式(Ⅱ)中间体化合物与酸酐在催化剂作用下脱水得到中间体式(Ⅲ)化合物，以及由中间体式(Ⅲ)化合物制备阿塞那平的新方法。本发明提供的方法具有操作简单、收率高、环境友好、成本较低、工艺稳定等优点。
【专利说明】一种阿塞那平关键中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化学合成方法，特别涉及可以作为精神分裂药的阿塞那平 (Asenapine)的一种关键中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿塞那平（Asenapine)是制备马来酸阿塞那平的前体，是一种广谱高效的5-羟色 胺、去甲肾上腺素和多巴胺的拮抗剂，具有较强的抗精神病活性，因此大规模研究该药是很 有必要的，而该药的中间体三的研究是至关重要的。
[0003] 阿塞那平的化学名为：反式-5-氯-2, 3, 3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2， 3:6, 7]氧杂卓并[4, 5-c]吡咯，其化学结构式为：
[0004]
【权利要求】
1. 阿塞那平关键中间体式（III)的制备方法，其特征在于：在无水体系中，式（II )
所示中间体化合物与酸酐在催化剂作用下脱水得到中间体式（III)化合物
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的酸酐为乙酸酐、丙酸酐、草酸酸 酐、邻苯二甲酸酐、琥珀酸酐、BOC酸酐、肌酸酐、马来酸酐、苹果酸酐、二氧化碳、二氧化硫、 五氧化氮中的一种或几种。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的酸酐的用量与式（II )中间体 化合物的摩尔比为〇. 5?10 :1。
4. 如权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为氢氧化钠、氢氧 化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、皮考林、甲醇钠、甲 醇钾、乙醇钠、乙醇钾、DMAP、哌啶、哌嗪、吡咯、咪唑中的一种或几种。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式（II )中间体化合物是由式 (I)化合物
在叔丁醇钾作用下制得，其中式（I )化合物以2-(4-氯苯氧基）苯乙酸为原料，与卤 代甲酸酯类或酰氯类在有机溶剂中，在碱的催化作用下，得到混合酸酐，所得到的混合酸酐 与肌氨酸甲酯盐酸盐在碱作用下缩合得到。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述卤代甲酸酯类或酰氯类为氯甲 酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯、甲烷磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对硝基苯磺 酰氯、苯基磺酰氯、对氯甲基苯甲酰氯、对溴甲基苯甲酰氯、特戊酰氯或乙酰氯中的一种或 几种，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、三乙胺、吗啉、 N-甲基吗啉、皮考林、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、DMAP、哌啶、哌嗪、吡咯、咪唑中的一 种或几种。
7. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述卤代甲酸酯类或酰氯类的用量与 对2-(4-氯苯氧基）苯乙酸的摩尔比为1:0. 2?1，所述碱的用量与2-(4-氯苯氧基）苯乙 酸的摩尔比为1:0. 5?1，所述肌氨酸甲酯的用量与对2- (4-氯苯氧基）苯乙酸的摩尔比为 1:0. 5 ?1。
8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应时间为0. 5?10小时，反 应温度在-30?KKTC。
9. 一种通过如权利要求1-8任一所述制备方法制得关键中间体式（III)化合物制备阿 塞那平的制备方法。
【文档编号】C07D491/044GK104098580SQ201410350515
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年7月22日 优先权日:2014年7月22日
【发明者】雷朗, 熊波, 李善伟 申请人:成都百裕科技制药有限公司