化学方法与流程

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2013年8月14日；申请号：201380043392.3(pct/ep2013/067035)；发明名称：同上。

发明领域

本发明涉及芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的制备方法，以及用于制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的中间体的制备方法。

发明背景

2005年4月27日提交的国际专利公开号wo2005/104745(glaxogrouplimited)公开了毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂。具体而言，wo2005/104745公开了式(i)的4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物，以及制备这种化合物的方法(实施例84)：

4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物还可以称为芜地溴铵(umeclidiniumbromide)。

2010年9月10日提交的国际专利公开号wo2011/029896(glaxogrouplimited)公开了芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的多步合成中的早期中间体1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯的替代性制备方法。

存在对制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的替代性方法的需要。具体而言，期望提供相对于先前公开在wo2005/104745和wo2011/029896中的那些的优点的方法。优点可以包括但不局限于：安全性、控制(即，对最终产物形式和物理特性的控制)、产率、可操作性、处理、规模可伸缩性和效率上的改善。

本发明概述

在第一个方面，本发明提供了制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的方法，所述方法包括：

a)使式(ii)的((2-溴乙氧基)甲基)苯

与式(iii)的二苯基(奎宁环-4-基)甲醇

在沸点高于大约90℃的偶极非质子溶剂中或在沸点高于大约80℃的醇中反应；和任选地

b)将步骤(a)的产物重结晶。

本发明进一步涉及用于制备式(iii)的化合物的中间体，并由此涉及用于制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的中间体。相比于wo2005/104745和wo2011/029896的现有技术方法，本文公开的方法提供了许多优点。

附图的简要说明

图1：实施例8制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式1的xrpd数据。

图2：实施例7制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式1的xrpd数据。

图3：实施例9制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式2的xrpd数据。

图4：实施例10制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式3的xrpd数据。

图5：实施例7至10制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式1(有和没有加入晶种)、2和3的xrpd数据的叠加图。

图6：实施例8制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式1的dsc热谱图。

图7：实施例9制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式2的dsc热谱图。

图8：实施例10制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式3的dsc热谱图。

本发明的详细说明

在第一个方面，本发明提供了制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的方法，所述方法包括：

c)使式(ii)的((2-溴乙氧基)甲基)苯

与式(iii)的二苯基(奎宁环-4-基)甲醇

在沸点高于大约90℃的偶极非质子溶剂中或在沸点高于大约80℃的醇中反应；和任选地

d)将步骤(a)的产物重结晶。

在一方面，用于制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的醇可以是，例如，丙醇或丁醇的任何异构体，例如正丙醇。或者，该反应可以在沸点高于90℃的偶极非质子溶剂，包括但不局限于：dmf、dma、dmso或nmp的存在下进行。

进行步骤(a)时的温度范围可以根据在所选择的溶剂中式(iii)的化合物的溶解度和所述溶剂的沸点加以确定。例如，在正丙醇中的反应可以在大约60℃和97℃之间进行。

芜地溴铵(umeclidiniumbromide)正作为用于治疗呼吸系统疾病，例如哮喘和copd的未溶剂化形式被开发。因此，需要制备这种形式的有效的、商业上可行的方法，而提供所述方法已经被证实是具有挑战性的，因为该化合物容易形成溶剂化物。迄今为止，已经鉴定了芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的许多溶剂化物，包括甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、氯苯和对二甲苯溶剂化物。已经意外地发现，使式(ii)和(iii)的化合物在正丙醇中反应，最小化了溶剂化物形成的风险，并由此免除了对先前需要的在乙酸乙酯、甲醇和水中重新形成浆液(wo2005/104745，实施例84的方法b)的需要。

与wo2005/104745的现有技术方法相比较，在正丙醇中进行该反应还导致了显著更高的转化率(43.3％对实施例5的～90％)，并且由于从所述方法(wo2005/104745的实施例84)中排除了氯仿和乙腈，从而是更安全的。此外，还显著地减少了反应时间(由16小时减少到在正丙醇中的3小时)。

使用本领域中已知的标准方法，例如，冷却结晶或加入反溶剂进行结晶，可以将步骤(a)的产物重结晶(步骤(b))。在冷却结晶过程中，使含有溶解的步骤(a)的产物的反应混合物慢慢地冷却，并任选地加入晶种，导致芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的晶体的形成，所述晶体将从溶液中分离出来。

意外的是，使用含水的正丙醇溶剂混合物进行重结晶(通过冷却结晶)，能够稳定的控制芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的最终未溶剂化的形式和物理特性。在本发明的进一步方面，在正丙醇水溶液中进行重结晶，其中水与正丙醇的比例是2:1。

结晶之后，可以通过过滤分离晶体，使用合适的溶剂如冷的正丙醇洗涤，并真空干燥。

在进一步方面，本发明提供了制备式(iii)的化合物的方法，所述方法包括：使在二丁醚中的苯基锂与式(iv)的化合物在合适的溶剂中反应

其中r1是c1-6烷基、芳基或苄基。

在进一步方面，本发明提供了制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的方法，所述方法包括：制备式(iii)的化合物，其包括使在二丁醚中的苯基锂与式(iv)的化合物在合适的溶剂中反应的步骤，

其中r1是c1-6烷基、芳基或苄基，然后将式(iii)的化合物转化为芜地溴铵(umeclidiniumbromide)。

在一方面，r1是乙基。

本文使用的术语“烷基”是指具有具体数目的成员原子的饱和烃链。例如，c1-6烷基是指具有1至6个成员原子的烷基。烷基可以是直链的或支链的。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。

本文使用的术语“芳基”指的是苯基或萘基。芳基可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素、c1-6烷基和c1-6烷氧基。

苯基锂和式(iv)的化合物之间的反应是在合适的溶剂中进行的，所述溶剂例如非质子溶剂，例如甲苯、thf、methf、tbme或烷烃，例如己烷和环己烷。在本发明的进一步方面，该反应是在作为溶剂的甲苯中和/或在0℃的温度下进行的。

由于使用的特定试剂和溶剂系统，wo2005/104745中概述的式(iii)的化合物的合成不得不在低温学温度(例如-30℃)下操作。因此，与本领域的已知方法相比，本文公开的方法有利地提供了改善的可操作性，并由此更适合于大规模的、商业化的生产。此外，反应时间被显著地减少了(例如，在0℃下在甲苯中由16小时减少至1小时)。

在制备式(iii)的化合物期间产生的反应副产物可以通过水性后处理来除去。例如，氢氧化锂可以通过下列方法除去：向反应混合物中加入水和极性高沸点的与水不相混溶的溶剂，例如，丁醇和戊醇的异构体，加热至适宜的温度，然后进行液-液萃取。在一方面，溶剂是正丁醇，并且温度可以为从79至85℃。认识到使用极性高沸点的与水不相混溶的溶剂(例如，正丁醇)可以除去无机副产物，这为该方法的下一个阶段提供了进一步的益处：在所述下一个阶段中意想不到地发现这些杂质的存在使反应减慢。由此，充分除去无机副产物，改善了该方法的效率。

在进一步方面，本发明提供了制备式(iv)的化合物的方法，所述方法包括：使式(v)的化合物与选自khmds、lihmds和nahmds的合适的碱在合适的溶剂中反应

其中r1是c1-6烷基、芳基或苄基，并且y是离去基团。

在进一步方面，本发明提供了制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的方法，所述方法包括：制备式(iv)的化合物，其包括使式(v)的化合物与选自khmds、lihmds和nahmds的合适的碱在合适的溶剂中反应的步骤，

其中r1是c1-6烷基、芳基或苄基，并且y是离去基团，

然后将式(iv)的化合物转化为芜地溴铵(umeclidiniumbromide)。

在一方面，r1是乙基。

在一方面，碱是khmds。

y的示例性离去基团包括但不局限于：-ots、-oms、-otf、cl或br。在一方面，y是cl。

制备式(iv)的化合物的合适的溶剂包括但不局限于：非质子溶剂，例如甲苯、thf、methf、tbme或烷烃，例如己烷和环己烷。在一方面，溶剂是甲苯。

wo2005/104745中概述的式(iv)的化合物的制备，涉及式(v)的化合物与lda(碱)在thf中的反应，且这种方法需要再一次使用低温学温度(-50℃)。本文所描述的方法条件意外地允许反应在大约50℃下充分进行。用例如khmds替代lda，以及将溶剂由thf更换为例如甲苯，也会有利地导致反应时间的减少(在紧接着的上面概述的条件下由16小时减少至大约1小时)。

在进一步方面，本发明提供了制备式(v)的化合物的方法，所述方法包括：

a)在合适的碱的存在下，使式(vi)的化合物

其中r1是c1-6烷基、芳基或苄基，

与式(vii)的化合物反应，

其中x是离去基团；和

b)用合适的试剂将步骤(a)的产物转化为式(v)的化合物。

在进一步方面，本发明提供了制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的方法，所述方法包括：制备式(v)的化合物，其包括：

a)在合适的碱的存在下，使式(vi)的化合物，

其中r1是c1-6烷基、芳基或苄基，

与式(vii)的化合物反应

其中x是离去基团，和

b)用合适的试剂将步骤(a)的产物转化为式(v)的化合物；然后将式(v)的化合物转化为芜地溴铵(umeclidiniumbromide)。

在一方面，x是cl或br和/或r1是乙基。

反应的步骤(a)是在合适的碱的存在下进行的，所述碱包括但不局限于碳酸钾和dbu。在本发明的进一步方面，提供了氯乙醇(x是cl)在dbu的存在下的组合，其提供了可接受的反应速率和极好的产率。

步骤(b)的转化采用合适的试剂进行，所述试剂例如选自亚硫酰氯、磺酰卤如磺酰氯、磺酰基酸酐(sulfonylanhydrides)和卤化磷的试剂。

在一方面，步骤(b)中的试剂选自：亚硫酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、磷酰氯、三溴化磷和五氯化磷。

在进一步方面，该试剂是亚硫酰氯。

与wo2005/104745中概述的方法相比，这种两步方法可以以显著更高的产率有利地提供式(v)的化合物。例如，使用溴乙醇和碳酸钾作为试剂，本文公开的方法提供大约80％的转化(参见实施例1)。与此相反，wo2005/104745的方法提供38.6％的产率(实施例1：1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯)。

wo2005/104745中概述的低产率主要是二聚体杂质1,1'-(乙烷-l,2-二基)双(哌啶-4-甲酸二乙酯)形成的结果，随后必须通过色谱法从感兴趣的化合物中分离出这种杂质，从而增加了对高毒性的式(v)的化合物的暴露。本发明的方法排除了这种主要二聚体杂质的形成，避免了对高暴露分离阶段的需要，并由此提供了安全得多的替代方案。

wo2011/029896概述了经由4-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(参考实施例9)来制备奎宁环-4-甲酸乙酯(式(iv)的化合物)的替代方法，这种方法避免了形成高毒性的中间体(式(v)的化合物)。然而，这种替代性的制备也导致了非常低的产率(即，前体向4-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯的产率为1.71-45.56％，参考实施例1-7，wo2011/029896)。

在制备式(v)的化合物中的两个步骤都在合适的溶剂(例如，甲苯)的存在下方便地进行。该反应的每个步骤都可以使用不同的溶剂，或溶剂混合物。

从式(vi)的化合物起始来制备式(iv)的化合物可以在一系列单独的反应中进行(由此分离每个中间体)，或可以作为套叠式合成方法(telescopicsynthesis)来进行。

芜地溴铵(umeclidiniumbromide)以许多结晶形式存在，可以使用许多常规分析技术来表征和区分它们，所述分析技术包括但不限于：x射线粉末衍射(xrpd)、红外光谱(ir)、拉曼光谱、示差扫描量热法(dsc)、热重分析法(tga)和固态核磁共振(ssnmr)。

在一方面，本发明提供了结晶固态形式的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)。

在进一步方面，提供了芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶固态形式，其特征在于基本上如图1、2、3或4所示的x射线粉末衍射(xrpd)图，和/或具有在表1中所示的2θ值处的显著的衍射峰。

在进一步方面，本发明涉及芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶固态形式，其特征在于具有在6.7、8.9、10.1、11.5、13.4、13.8、14.6、15.4、17.5、17.9、18.7、19.9、20.2、22.6、23.1、24.3、24.4和/或27.0的2θ值(±0.10°2θ实验误差)处的衍射峰的x射线粉末衍射图(1型)。

在进一步方面，本发明涉及芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶固态形式，其特征在于具有在6.6、7.8、10.7、13.4、14.0、14.9、16.4、19.7、20.1、20.7、20.9、21.4和/或25.6的2θ值(±0.10°2θ实验误差)处的衍射峰的x射线粉末衍射图(2型)。

在进一步方面，本发明涉及芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶固态形式，其特征在于具有在6.9、9.3、12.5、12.9、16.1、16.7、17.9、18.5、19.4、20.1、20.9、23.3和/或25.1的2θ值(±0.10°2θ实验误差)处的衍射峰的x射线粉末衍射图(3型)。

通过示差扫描量热法(dsc)图，进一步表征芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式(1型、2型和3型)。在进一步方面，本发明涉及芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶固态形式，其特征在于具有大约236℃(1型，没有加入晶种)、232℃(2型)和232℃(3型)的出峰温度的dsc图。

实验部分

缩写

dmf：二甲基甲酰胺

dma：二甲基乙酰胺

dmso：二甲亚砜

nmp：n-甲基-2-吡咯烷酮

khmds：双(三甲基甲硅烷基)氨基钾

lda：二异丙基氨基锂

lihmds-双(三甲基甲硅烷基)氨基锂

nahmds-双(三甲基甲硅烷基)氨基钠

dbu-1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯；

thf-四氢呋喃

methf-甲基四氢呋喃

tbme-甲基叔丁基醚

在下述实施例中举例说明本发明。

实施例1：1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯的制备

将在甲苯(4000ml)中的异哌啶酸乙酯(400.1g)、碳酸钾粉末(448.7g)和2-溴乙醇(256ml)加热至回流(大约110℃)，并搅拌160分钟。将该反应混合物冷却至60℃，并加入水(1200ml)，然后冷却至20℃。搅拌之后，分离水层，并用甲苯(2000ml)萃取。通过真空蒸馏，将合并的有机层浓缩至4200ml。将该反应混合物的一部分(4050ml)加热至50℃，并加入亚硫酰氯(193ml)。搅拌1小时之后，在40℃加入乙酸乙酯(4600ml)，然后加入1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯晶种(0.4g)。将该浆液老化35分钟，然后冷却至20℃，并老化40分钟。过滤出产物，用乙酸乙酯(1500ml)洗涤，在45℃下真空干燥，得到白色固体(502.7g，80％)。ei-msm/z220(m+h⁺)rt(2.1min)。

¹hnmr(400mhz；dmso-d6):4.14-4.01(4h,m),3.57-3.42(4h,m),3.01(2h,m),2.59(1h,m),2.05(2h,m),1.88(2h,m),1.19(3h,t)。

实施例2：1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备

将1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(199g，例如，按照实施例1制备)(在水(800ml)中)加入到甲苯(2000ml)和碳酸钾(118g)(在水(800ml)中)中，并用水(400ml)冲洗。搅拌该混合物，直到获得双相溶液为止。分离水层，并用甲苯(3000ml)萃取。通过真空蒸馏，将合并的有机层浓缩至4000ml。在40℃，将此溶液加入到0.5m在甲苯(1700ml)中的六甲基二甲硅烷基氨基钾和甲苯(2000ml)中。加入乙酸(178ml)，通过真空蒸馏，将该混合物浓缩至4000ml，并加入到18％w/w碳酸钾水溶液(2432g)中。分离各层，通过真空蒸馏，将有机层浓缩至3000ml，并加入甲苯(1000ml)。将该溶液冷却至-15℃，并加入2m苯基锂(在二丁醚(800ml)中)。加入水(2000ml)和正丁醇(700ml)，并将该混合物加热至75℃。除去水层，并将有机层用水(1000ml)洗涤。加入甲苯(1000ml)，蒸馏该混合物，直到除去3000ml溶剂为止，然后冷却至20℃，并搅拌过夜。过滤出产物，用甲苯(2×200ml)洗涤，并在40℃下真空干燥，得到白色固体(131g，57％)。ei-msm/z294(m+h⁺)rt(3.6min)。

¹hnmr(400mhz；meod):7.55(4h,m),7.27(4h,m),7.18(2h,m),2.84(6h,m),1.83(6h,m)。

实施例3：1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备

将在甲苯(2700ml)中的异哌啶酸乙酯(300g)、碳酸钾粉末(330g)和2-溴乙醇(150ml)在dean&stark条件下回流4小时。将该反应混合物冷却至20℃，并加入水(900ml)。搅拌之后，分离水层，并用甲苯(1500ml)萃取。通过真空蒸馏，将合并的有机层浓缩至2700ml。将该反应混合物加热至60℃，并加入亚硫酰氯(150ml)。搅拌90分钟之后，将该混合物冷却至20℃，搅拌30分钟，并加入甲苯(1800ml)。加入水(900ml)和26％w/w碳酸钾水溶液(2028g)。分离各层，并将水层用甲苯(7500ml)萃取。将合并的有机层用水(300ml)洗涤，通过加入甲苯(3000ml)和浓缩至4800ml(通过真空蒸馏)进行干燥。在40℃，加入0.5m在甲苯(4200ml)中的六甲基二甲硅烷基氨基钾，并将该混合物搅拌1小时。加入乙醇(192ml)和乙酸(426ml)，并将该混合物在40℃下搅拌2小时。加入26％w/w碳酸钾水溶液(4038g)，并分离各层。用甲苯(2500ml)萃取水层。将合并的有机层用水(300ml)洗涤，并通过真空蒸馏浓缩至4500ml。将该溶液冷却至0-5℃，并加入2m在二丁醚(1920ml)中的苯基锂。一个小时之后，加入水(1500ml)和正丁醇(1680ml)，并将该混合物加热至78℃。除去水层，并将有机层用水(1500ml)洗涤。通过在加入甲苯的情况下蒸馏，将有机相浓缩至6000ml，然后冷却至20℃，并搅拌过夜。过滤出产物，用甲苯(2×600ml)洗涤，并真空干燥，得到白色固体(300g，53％)。ei-msm/z294(m+h⁺)rt(3.7min)。

¹hnmr(400mhz；meod):7.54(4h,m),7.26(4h,m),7.17(2h,m),2.83(6h,m),1.82(6h,m)。

实施例4：1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备

将异哌啶酸乙酯(600g)和dbu(600ml)溶于甲苯(3000ml)中，并加热到100℃。用2小时加入2-氯乙醇(330ml)，并将该混合物在109℃下进一步搅拌4.5小时。将温度调节至55-65℃，并加入亚硫酰氯(378ml)。搅拌1小时之后，将该混合物冷却至30℃，并加入水(1800ml)和40％w/w碳酸钾水溶液(3350g)。分离各层，并将水层用甲苯(3000ml)萃取。将合并的有机层用水(600ml)洗涤，通过加入甲苯(2000ml)和浓缩至6000ml(通过真空蒸馏)进行干燥。溶液测定显示从异哌啶酸乙酯的94％的转化。在45-50℃，加入0.5m在甲苯(8400ml)中的六甲基二甲硅烷基氨基钾，并将该混合物搅拌2小时。进一步加入0.5m在甲苯(1260ml)中的六甲基二甲硅烷基氨基钾，并将该混合物搅拌30分钟。加入乙醇(390ml)，并通过真空蒸馏将该混合物浓缩至8400ml。加入乙酸(850ml)，并将该混合物在45℃下搅拌15小时。加入26％w/w碳酸钾水溶液(8110g)，并分离各层。用甲苯(4800ml)萃取水层。将合并的有机层分为两个半份，使用助滤剂(38gcelite或harborlite)过滤，重新合并，并通过真空蒸馏浓缩至6000ml。将该溶液冷却至0-5℃，并加入2m在二丁醚(3840ml)中的苯基锂。一个小时之后，加入水(3000ml)和正丁醇(3960ml)，并将该混合物加热至83℃。除去水层，并将有机层用水(3000ml)洗涤。通过在加入甲苯的情况下蒸馏，将有机相浓缩至12000ml，然后冷却至20℃，并搅拌过夜。过滤出产物，用甲苯(2×1200ml)洗涤，并在70℃下真空干燥，得到白色固体(561g，50％)。ei-msm/z294(m+h⁺)rt(3.7min)。

¹hnmr(400mhz；dmso-d6):7.51(4h,m),7.25(4h,m),7.15(2h,m),2.65(6h,m),1.60(6h,m)。

实施例5：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体等级-没有加入晶种的步骤)的制备

将1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(31.7kg)和苄基2-溴乙基醚(25.7kg)在正丙醇(257.5kg)中的溶液回流13小时。用不少于一个小时将该溶液冷却至50-55℃，搅拌40分钟，以诱导结晶。用不少于1小时将该浆液冷却至17-23℃，并搅拌60分钟。然后用不少于1小时将该浆液冷却至0-5℃，并老化2小时。过滤出产物，用正丙醇洗涤两次(34.8kg和33.8kg)。在50℃下真空干燥，得到白色固体(47.95kg，87％)。

实施例6：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体等级)的制备

将1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(445.6g，例如，按照实施例4制备)和苄基2-溴乙基醚(360.9g)在正丙醇(4456ml)中的溶液回流3小时。将该溶液冷却至87℃，加入芜地溴铵(umeclidiniumbromide)晶种(1型)(0.44g)，进一步冷却至82℃，并老化1小时。用2.5小时将该浆液冷却至0-5℃，并老化1小时。过滤出产物，并用正丙醇(2×900ml)洗涤。在50℃下真空干燥，得到白色固体(690g，89％)。ei-msm/z428(m⁺)rt(4.7min)。

¹hnmr(400mhz；dmso-d6):7.57(4h,d),7.40-7.30(9h,m),7.26(2h,t),5.94(1h,s),4.52(2h,s),3.84(2h,m),3.49(6h,t),3.38(2h,m),2.02(6h,t)。

实施例7：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物的1型晶体的制备

在80℃，将4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(165g)溶于正丙醇(495ml)和水(990ml)中。将得到的溶液冷却至50℃，加入1型晶种(0.825g)(在正丙醇(2.8ml)中)，并进一步用正丙醇(5.5ml)冲洗。在50℃老化一小时之后，用80分钟将该浆液冷却至40℃，然后用105分钟进一步冷却至0-5℃。将浆液样品在0-5℃老化3小时，过滤，并将产物用正丙醇(2×330ml)洗涤。在60℃下真空干燥，得到白色固体(146g，88％)。通过xrpd进行表征(参见图2和表1)。

实施例8：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物的1型晶体的制备(实施例6的替代方案，没有加入晶种的步骤)

在80℃，将4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(20g)溶于正丙醇(60ml)和水(120ml)中，并进行澄清。将得到的溶液冷却至45℃，并老化2小时。形成稠浆液，用3小时将其冷却至0-5℃。将浆液样品在0-5℃下老化1小时，过滤，并将产物用正丙醇(2×40ml)洗涤。在50℃下真空干燥，得到白色固体(16g，80％)。通过xrpd(参见图1和表1)和dsc(参见图6)进行表征。

实施例9：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物的2型晶体的制备

在21℃，将硝基甲烷(105ml)和正丙醇(45ml)加入到4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(6g)中。将得到的混合物在室温(大约21℃)下搅拌30.5小时。使用玻璃漏斗和滤纸，在重力下，过滤该浑浊的混合物。在真空条件下，将该澄清溶液放置在旋转蒸发器上(6-7mbar)达15分钟，并将所得到的白色固体在50℃下真空干燥。产率：5.8g(97％)。通过xrpd(参见图3和表1)和dsc(参见图7)进行表征。

实施例10：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物的3型晶体的制备

在21℃，将二氯甲烷(105ml)和1-戊醇(45ml)加入到4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(6g)中。将得到的混合物在室温(大约21℃)下搅拌30小时。使用玻璃漏斗和滤纸，在重力下，过滤该浑浊的混合物。在真空条件下，将该澄清溶液放置在旋转蒸发器上(6-7mbar)达20分钟，直到获得混悬液为止。过滤收集白色固体，并在50℃下真空干燥。产率：5.1g(85％)。通过xrpd(参见图4和表1)和dsc(参见图8)进行表征。

仪器参数

lc-ms实验条件

柱：5cm×2.1mm,3μm,luna(c18)

移动相：水/乙腈+0.05％v/vtfa。

0％至95％乙腈，历时8分钟。

总运行时间：10分钟。

流速：1.0ml/min

柱温：40℃

质量范围：100至1000da

波长范围：205至400nm

¹hnmr

在meod或dmso-d6中，在brukerdpx400，400mhz仪器上记录¹hnmr谱。

x射线粉末衍射(xrpd)

在配备有x'celerator检测器的panalyticalx'pertpro粉末衍射仪上获取xrpd数据。获取条件是：辐射：cukα，发电机电压：40kv，发电机电流：45ma，起始角度：2.0°2θ，终止角度：40.0°2θ，步长：0.0167°2θ。每个步长的时间是31.750s。如下制备样品：将几毫克样品固定在零背景si薄片上，得到粉末的薄层。特征峰位置和相应的d-间距汇总在表1中。使用panalyticalhighscore软件，由原始数据计算这些数据。峰位置的实验误差为大约±0.10°2θ。相对峰强度将由于优先取向而改变，并因此没有对其记录。

表1：芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的三个固态形式的特征性的xrpd峰位置。突出显示的峰是每种形式的独特的峰。

示差扫描量热法(dsc)

使用tainstrumentsq2000量热计，获得dsc热谱图。将样品称到铝盘中；将盘盖放在顶部，并轻轻地压褶而并非密封该盘。使用10℃min^-1的加热速率，进行该实验。