专利名称：一种制备依泽替米贝关键中间体的新方法
技术领域：
本发明公开了ー种制备依泽替米贝关键中间体(3R，4S)_ト氟苯基)-3- [3- (4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-取代苯氧基-2-氮杂环丁酮的新方法，属药物合成领域。
背景技术：
依泽替米贝(feetimibe)是先灵葆雅公司(khering-Plough)研发，并于2002年
11月上市的一种选择性胆固醇吸收抑制剂，用于治疗和预防动脉粥样硬化和高血胆固醇。
权利要求
1. 一种制备式⑴所示的依泽替米贝关键中间体(3R，4S)-1-G-氟苯基)-3- [3- (4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-取代苯氧基-2-氮杂环丁酮的新方法，其特征在干以中间体(II)为原料，在碱性条件下与格氏试剂式(VI)直接反应得到，其中Rl为烷基、环烷基、(取代)芳基或(取代)芳烷基，R为羟基保护基团，X为卤素。
2.根据权利要求1所述的新方法，所述碱为有机碱。
3.根据权利要求2所述的新方法，所述有机碱为三乙胺或N，N-ニ异丙基乙胺。
4.根据权利要求3所述的新方法，所述反应为将溶有中间体(II)的溶液滴加到含有格氏试剂和有机碱的溶液中。
5.根据权利要求4所述的新方法，所述格氏试剂和有机碱分次补加入到反应体系中。
6.根据权利要求1所述的新方法，所述反应在无水非质子性惰性有机溶剂中进行；反应温度为_78°C到25°C，反应时间为2- 小吋。
7.根据权利要求6所述的新方法，所述无水非质子性惰性有机溶剂为苯类、醚类或其組合溶剤，反应温度为-30到0°C，反应时间为3-12小吋。
8.根据权利要求1所述的新方法，所述格氏试剂的用量为中间体(II)的1-20倍当量， 所述碱的用量为格氏试剂的2-5倍当量。
9.根据权利要求8所述的新方法，格氏试剂的用量为中间体(II)的5倍当量；碱的用量为格氏试剂的3倍当量。
10.根据权利要求1所述的新方法，所述羟基保护基团为醚类保护基，硅基保护基或酯基保护基，所述X为Cl、Br或I。
全文摘要
本发明公开了一种制备依泽替米贝关键中间体的新方法，以中间体(II)为原料，在碱作用下直接与4-氟苯基格氏试剂反应，一步得到关键中间体(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-取代苯氧基-2-氮杂环丁酮(I)。该方法比现有的合成路线缩短了三步反应，且在反应过程中不使用锌试剂或钯催化剂，大大节省了工业生产的成本；采用本方法后处理简单，纯化方便，一步收率可达60％以上，具有极大的工业化生产前景。
文档编号C07D205/08GK102531985SQ20111010336
公开日2012年7月4日 申请日期2011年4月25日 优先权日2011年4月25日
发明者安荣昌, 彭少平, 李因強, 王伟华, 董学军, 蒋胜力, 蔡振伟 申请人:上海泓博智源医药技术有限公司, 开原亨泰制药股份有限公司