专利名称：一种依泽替米贝和其中间体的制备方法
技术领域：
本发明具体的涉及一种依泽替米贝和其中间体的制备方法。
背景技术：
依泽替米贝(Ezetimibe，式III)，化学名为(3R，4S)-1-4-(4_ 氟苯基)-3- (3S) -3- [3- (4-氟苯基)-3-羟苯基丙基]-4- (4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，是先灵葆雅公司与默克公司合作，共同研制开发的一种新型的降血脂药，于2002年底经美国FDA批准上市,商品名为Zetia。专利US5631365和US6627757报道，依泽替米贝可由化合物I_a，在催化量的Corey试剂存在下，用硼烷还原后，再经钯碳脱苄得到(路线I)。此方法中，还原后得到的产物中含有8-10%的异构体如式ΙΙ-b所示。其中，ΙΙ-a是需要的依泽替米贝中间体，而ΙΙ-b是不需要的中间体构型，且这种构型的中间体很难除去。如果要得到纯度很高的依泽替米贝原料药，后处理就很困难。
权利要求
1.一种如式II所示的依泽替米贝的中间体化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤有机溶剂中，无水无氧条件下，在不对称氢化催化剂和有机碱的作用下，将化合物I和氢气进行如下所示的不对称催化氢化反应，即可； 其中，R为本领域常规的可保护酚羟基且在碱性条件下稳定的保护基，所述的不对称氢化催化剂为诺贝尔奖得主日本科学家野依良治发明的一类钌-双膦-双胺催化剂。
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的钌-双膦-双胺催化剂中，所述的双膦配体为BINAP，TangPhos, SEHGPHOS, DuPhos或它们的衍生物；所述的双胺化合物为1，2-二胺类化合物，其为手性或非手性。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的双胺化合物为(R，R)-1，2-二苯基乙二胺或者(S，S)-l，2-二苯基乙二胺。
4.如权利要求I 3任一项所述的制备方法，其特征在于所述的不对称氢化催化剂为 RuCl2 [ (R)-xylbinap] ((R)-daipen),其结构如下所示
5.如权利要求I 3任一项所述的制备方法，其特征在于所述的R为保护酚羟基的娃基保护基、烷基保护基、芳烷基保护基或酰基保护基。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的硅基保护基为叔丁基二甲基娃基或三甲基硅基。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的芳烷基保护基为苄基。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的烷基保护基为C1 C3烷基。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的酰基保护基为C1 C3烷基-酰基。
10.如权利要求I 3任一项所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和四氢呋喃中的一种或多种。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种。
12.如权利要求I 3任一项所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂与化合物I的体积质量比为5晕升I克 20晕升I克。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂与化合物I的质量比为10晕升I克 15晕升I克。
14.如权利要求I 3任一项所述的制备方法，其特征在于所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。
15.如权利要求I 3任一项所述的制备方法，其特征在于所述的有机碱与化合物I的摩尔比为I : 5 I : 50。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于所述的有机碱与化合物I的摩尔比为 I : 10 I : 20。
17.如权利要求I 3任一项所述的制备方法，其特征在于所述的不对称氢化催化剂与化合物I的摩尔比为I : 100 I : 10000。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于所述的不对称氢化催化剂与化合物I的摩尔比为I : 500 I : 3000。
19.如权利要求I 3任一项所述的制备方法，其特征在于所述的不对称催化氢化反应时的氢气的压力为10 40atm。
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于所述的不对称催化氢化反应时的氢气的压力为2O 30atm。
21.如权利要求I 3任一项所述的制备方法，其特征在于所述的不对称催化氢化反应的温度为20 50°C ;所述的不对称催化氢化反应的反应时间以HPLC监测原料反应完为止。
22.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于所述的不对称催化氢化反应的温度为 30 40°C。
23.一种如式III所示的依泽替米贝的制备方法，其特征在于包含下列步骤(1)按照权利要求I 22任一项所述的制备方法制备化合物II(2)将步骤(I)得到的化合物II进行脱去酚羟基的保护基R的反应，即可；
全文摘要
本发明公开了一种如式II所示的依泽替米贝的中间体化合物的制备方法，其包含下列步骤有机溶剂中，无水无氧条件下，在不对称氢化催化剂和有机碱的作用下，将化合物I和氢气进行如下所示的不对称催化氢化反应，即可；其中，R为本领域常规的可保护酚羟基且在碱性条件下稳定的保护基，所述的不对称氢化催化剂为诺贝尔奖得主日本科学家野依良治发明的一类钌-双膦-双胺催化剂。本发明的制备方法反应条件温和，产物的光学纯度、收率及纯度均很高，后处理操作方便，易实现工业化生产。
文档编号C07D205/08GK102952055SQ20111023488
公开日2013年3月6日 申请日期2011年8月16日 优先权日2011年8月16日
发明者白君林, 张晓娟, 熊飞, 李文革 申请人:凯瑞斯德生化(苏州)有限公司