一种黄连素的关键中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学技术领域，涉及一种黄连素的关键中间体的制备方法，具体地说，涉及一种黄连素的关键中间体-胡椒乙胺的制备方法。
【背景技术】
[0002]黄连素，又名小檗碱，是存在于黄连、黄柏、三棵针等植物的根、茎、树皮中的生物碱，在我国，约70%自然分布在云、贵、川。它具有显著的抑菌作用，常用来治疗细菌胃肠炎，它无抗药性和副作用。早期，黄连素的来源主要依靠从植物中提取。至到上世纪七十年代，东北制药总厂发明了以苯酚为原料全合成黄连素及其盐酸盐的制备工艺，其工艺路线中，胡椒乙胺作为关键中间体。在此合成路线基础上，针对黄连素的合成有新的文献报导，但是这些路线中仍然采用胡椒乙胺作为关键的中间体。因此，对胡椒乙胺的合成研宄是非常有价值。
[0003]关于胡椒乙胺的制备方法有很多报道，例如:东北制药采用苯酚为原料，经胡椒醛、Darzen反应得胡椒乙胺，但是该方法路线较长，收率较低；东北制药采用胡椒苄氯为原料与氰化钠反应得氰化产物，然后还原得胡椒乙胺，但是该路线使用剧毒化合物氰化钠，生产过程中不便管理，而且会造成环境污染；何菱等采用胡椒醛为原料与硝基甲烷缩合，缩合产物经还原得胡椒乙胺，该路线中仍然使用了胡椒醛为原料，成本较高。基于这些路线的不足，这就需要开发获得这些化合物的新方法，尤其是寻求操作安全、有效、原子经济性好并能在适中温度和压力下实施的方法。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于克服上述技术存在的缺陷，提供一种收率高、原子经济性好、成本低的黄连素的关键中间体的制备方法。
[0005]其具体技术方案为:
[0006]一种黄连素的关键中间体的制备方法，包括以下步骤:
[0007](I)在有机碱的作用下，胡椒苄氯和丙二酸二酯在有机溶剂中进行亲核取代，制得胡椒苄基丙二酸二酯，所述的丙二酸二酯为丙二酸甲酯、丙二酸乙酯、丙二酸苄酯；所述有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种的混合；所述有机溶剂为醇、醚中的一种，反应温度为-5°C?100°C ；
[0008](2)在碱催化下，胡椒苄基丙二酸二酯经溶剂水解制得胡椒丙酸，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙其中的一种，所述的溶剂为水、醇、醚中的一种或者其多种组成的混合溶液，反应温度为50°C?100°C ;
[0009](3)在有机溶剂中，胡椒丙酸与酰卤化试剂作用，制得胡椒丙酰氯，所述的酰卤化试剂为二氯亚砜、二溴亚砜、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷中的一种；有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、1，4_ 二氧六环中的一种或其多种混合，反应温度为0°C?100°C ;
[0010](4)在有机溶剂中，胡椒丙酰氯与胺化试剂作用制得胡椒丙酰胺，所述的胺化试剂为氨水、氨气、液氨中的一种，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺、1，4_ 二氧六环中的一种或其多种混合，反应温度为_20°C?_50°C ;
[0011 ] (5)胡椒丙酰胺在次卤酸钠的水溶液作用下发生HofTman重排反应，经HofTman重排制得胡椒乙胺，所述的次卤酸钠为次溴酸钠、次氯酸钠中的一种或两种的混合，反应温度为-5 ?80°C。
[0012]优选地，步骤(I)中，所述有机碱为甲醇钠，所述有机溶剂为为甲醇，反应温度为64。。。
[0013]优选地，步骤(2)中，所述的溶剂为水，所述的碱为氢氧化钠；反应温度为100°C。
[0014]优选地，步骤(3)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷，酰卤化试剂为二氯亚砜，反应温度为30 °C。
[0015]优选地，步骤(4)中，所述有机溶剂为四氢呋喃，反应温度为0°C。
[0016]优选地，步骤(5)中，所述的氧化试剂为次氯酸钠，反应温度为80°C。
[0017]与现有技术相比，本发明的有益效果为:
[0018]本发明是一种收率高、原子经济性好、成本低的黄连素的关键中间体的制备方法，本发明方法原料易得，操作简单，反应条件温和，易于工业生产。
【附图说明】
[0019]图1是本发明黄连素的关键中间体的制备方法的路线图。
【具体实施方式】
[0020]下面结合具体附图和实施例对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
[0021]参照图1，本发明黄连素的关键中间体的制备方法，是在有机碱的作用下，胡椒苄氯与丙二酸二酯反应，得胡椒苄基丙二酸二甲酯；在强碱的催化下，胡椒苄基丙二酸二酯脱羧得胡椒丙酸；在有机溶剂中，胡椒丙酸与五氯化磷反应得胡椒丙酰氯；在有机溶剂中，胡椒丙酰氯和氨气或者氨水反应，得胡椒丙酰胺；在次氯酸钠或者氯气和氢氧化钠的共同作用下，胡椒丙酰胺通过Hoffman重排反应，得胡椒乙胺。
[0022]步骤一:胡椒苄基丙二酸二酯的制备
[0023]实施例1:
[0024]将16.0mL无水乙醇、1.77g乙醇钠依次加入干燥三颈瓶中。然后升温至60°C，搅拌下滴加4.3mL丙二酸二乙酯，大约滴加30分钟。滴毕，升温至回流，I小时内滴加4.0Og胡椒苄氯的乙醇溶液，回流反应8小时。稍冷蒸出乙醇，加入等体积的水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后即为产物胡椒丙二酸二乙酯，收率为99.1%。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 6.78—6.87 (m，3Η，Ar)，4.14—4.22 (m，4Η，CH2)，3.52 (t，1H，CH), 3.06(d，2H，CH2)，1.21-1.30(m，6H，CH3) ppm。
[0025]实施例2:
[0026]将16.0mL无水乙醇、1.40g甲醇钠依次加入干燥三颈瓶中。然后降温至_5°C，搅拌下滴加4.3mL丙二酸二甲酯，大约滴加30分钟。滴毕，升温至回流，I小时内滴加4.0Og胡椒苄氯的乙醇溶液，回流反应8小时。稍冷蒸出乙醇，加入等体积的水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后即为产物胡椒丙二酸二甲酯，收率为 98 %。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 6.78-6.87 (m，3Η，Ar)，4.14-4.22 (m，4Η，CH2)，3.52 (t，1H，CH), 3.06(d，2H，CH2)，1.21-1.30(m，6H，CH3) ppm。
[0027]实施例3:
[0028]将16.0mL无水乙醇、3.55g碳酸钾依次加入干燥三颈瓶中。于100°C搅拌条件下滴加4.3mL丙二酸二乙酯，大约滴加30分钟。搅拌下，升温至回流，I小时内滴加4.0g胡椒苄氯溶液，进行回流反应8小时。稍冷蒸出乙醇后，加入等体积的水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后即为产物胡椒丙二酸二乙酯，收率为99.1%。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 6.78-6.90 (m，3Η，Ar)，4.14-4.25 (m，4Η，CH2)，3.52 (t，1H，CH), 3.06(d，2H，CH2)，1.21-1.30(m，6H，CH3) ppm。
[0029]步骤二:胡椒丙酸的制备
[0030]实施例4:
[0031]在圆底烧瓶中装上回流冷凝管，取6.5g胡椒苄基丙二酸二乙酯、39.0mL氢氧化钠溶液置于烧瓶中，回流6小时，冷却，用5%的盐酸酸化至pH = 2-3左右，保持3小时，冷却，取5%的氢氧化钠溶液碱化至pH = 10左右，再用乙醚萃取两遍，合并水层，用5%的盐酸酸化至PH = 4左右，再用乙醚萃取两遍，取油层，用无水硫酸钠干燥，蒸出乙醚后即为胡椒丙酸，产率为 90%，熔点为 81-84^,? NMR(400MHz, CDCl3) δ = 6.76-6.81 (m，3Η，Ar)，5.96 (s，2H，CH2)，2.88 (t，2H，CH2)，2.62 (t，2H，CH2) ppm。
[0032]实施例5:
[0033]在圆底烧瓶中装上回流冷凝管，取6.5g胡椒苄基丙二酸二甲酯、39.0mL氢氧化钾溶液置于烧瓶中，于80°C 6小时，冷却，用5 %的盐酸酸化至pH = 2-3，保持3小时，冷却，取5%的氢氧化钠溶液碱化至pH = 10左右，再用乙醚萃取两遍，合并水层，用5%的盐酸酸化至pH = 4左右，再用乙醚萃取两遍，取油层，用无水硫酸钠干燥，蒸出乙醚后即为胡椒丙酸，产率为 88%，熔点为 81-841,? NMR(400MHz，CDCl3) δ = 6.76-6.85 (m，3Η，Ar)，5.90 (s，2H，CH2), 2.86(t，2H，CH2), 2.62(t，2H，CH2) ppm。
[0034]实施例6:
[0035]在圆底烧瓶中装上回流冷凝管，取6.5g胡椒苄基丙二酸二乙酯、39.0mL氢氧化钠溶液置于烧瓶中，回流6小时，冷却，用5%的盐酸酸化至pH = 2-3左右，保持3小时，冷却，取5%的氢氧化钠溶液碱化至pH = 10左右，再用乙醚萃取两遍，合并水层，用5%的盐酸酸化至PH = 4左右，再用乙醚萃取两遍，取油层，用无水硫酸钠干燥，蒸出乙醚