7-酰胺-布雷菲德菌素a衍生物及其制备与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的7-酰胺-布雷菲德菌素 A衍生物及其制备与 应用。 (二）
【背景技术】
[0002] 布雷菲德菌素 A((+)Brefeldin A，简称BFA)是一种天然的大环内酯类抗生素， 是Ascomycetes的二级代谢产物，又称斜卧菌素或壳二孢。1958年Singleton等人首次从 Penicillium decumbens发酵液中分离得到。1971年，BFA的完全构型由X射线晶体结构分 析得到确定。布雷菲德菌素 A分子式C16H24O4，分子量280Da，分子结构含有5个手性中心，2 个双键，1个五元碳环和1个13元大环内酯，结构如下I所示：
[0003]
【主权项】
1. 一类7-酰胺-布雷菲德菌素 A衍生物，其结构如式A所示：
式A中，R为H，C1?ClO的烷基、C3?ClO的炔基、-CH2CH2COOH、苯基、邻羟基苯基、对 羟基苯基、3-吡啶基或下列式a?式d所示的取代基之一
2. 如权利要求1所述的7-酰胺-布雷菲德菌素 A衍生物，其特征在于所述化合物为下 列化合物之一：
3.如权利要求1所述的-酰胺-布雷菲德菌素 A衍生物的制备方法，其特征在于所述 方法为：将式III所示的7-NH2-布雷菲德菌素 A溶于反应溶剂中，缓慢地加入式IV所示的 羧酸，并加入4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并三唑，-5°C?5°C温度下搅拌10?20min，再 加入1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺，15°C?35°C搅拌反应，TLC跟踪检测至反应 结束，所得反应液d分离纯化得到式A所示7-酰胺-布雷菲德菌素 A衍生物；
式IV中，R为H，Cl?ClO烷基（优选为甲基，乙基，正丁基或金刚烷基）、C3?ClO炔 基、-CH2CH2COOH、苯基、邻羟基苯基、对羟基苯基、3-吡啶基或下列式a?式d所示的取代基 之一
所述反应溶剂为下列之一：N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃、 正己烧、环己烧、石油酿、批陡、水。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述7-NH 2_布雷菲德菌素 A、式IV所示的 羧酸、4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并三唑、1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺的物质 的量之比为1:1. 2?1. 3:1?1. 2:2?2. 4。
5. 用于制备权利要求1所述的式A所示的7-酰胺-布雷菲德菌素 A衍生物的中间体： 式III所示的7-NH2-布雷菲德菌素 A
6.如权利要求5所述的式III所示的7-NH2_布雷菲德菌素 A的制备方法，其特征在于 所述方法包括以下步骤： (1) 将式I所示的布雷菲德菌素 A溶于有机溶剂A中，在惰性气体的保护下，加入甲基 磺酰氯和催化剂，在-20°C下搅拌反应2?3h，反应结束后，所得反应液a经分离纯化得到 如式VI所示的化合物； (2) 将式VI所示的化合物溶于有机溶剂B中，在惰性气体的保护下，加入叠氮化钠，在 70°C下搅拌反应4?5h，反应结束后，所得反应液b经后处理制得如式II所示的7-N 3-布 雷菲德菌素 A ; (3) 式II所示的7-N3-布雷菲德菌素 A和三苯基磷在有机溶剂C中，在惰性气体的保 护下，15°C?35°C下反应20?30h，所得反应液c后处理制得式III所示的7-NH 2-布雷菲 德菌素 A ;
所述有机溶剂A或B各自独立为下列之一 ：N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、 氯仿、氯苯、正己烧、环己烧、石油醚、批陡； 所述步骤（3)中，所述有机溶剂C为四氢呋喃或二氯甲烷。
7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于所述步骤（1)中，所述催化剂为下列之一：三 乙胺、叠氮化钠； 所述步骤（1)中，式I所示的布雷菲德菌素 A、甲基磺酰氯、催化剂的物质的量之比为 1 :1· 3 ?1. 5 :1· 3 ?1. 5 ; 所述步骤（2)中，式IV所示的化合物、叠氮化钠的物质的量之比为I :2. 9?3. 5 ; 所述步骤（3)中，所述式II所示的7-N3-布雷菲德菌素 A、三苯基磷的物质的量之比为 1 :1· 3 ?1. 5。
8. 如权利要求1或2所述的7-酰胺-布雷菲德菌素 A衍生物在制备抗肿瘤药物中的 应用。
9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于所述7-酰胺-布雷菲德菌素 A衍生物在制备 防治肺癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。
10. 如权利要求5所述的式III所示的7-NH 2_布雷菲德菌素 A在制备防治肺癌、肝癌 或乳腺癌的药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物及其制备与应用，本发明提供的新化合物对肝癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌有高效的疗效，在体外检测有效抑制率高达80％；获得本发明7-NH2-布雷菲德菌素A和7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物的方法简单，易于操作。
【IPC分类】C07D405-12, C07D313-00, C07D495-04, A61K31-405, C07D405-14, A61K31-4188, A61K38-06, A61K31-365, A61P35-00, C07K5-023, A61K31-455
【公开号】CN104529991
【申请号】CN201410819831
【发明人】朱勍, 张海峰, 郑裕国, 王亚军
【申请人】浙江工业大学
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月24日