用作杀线虫药物的n-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)-4-(三氟甲基巯基)苯甲酰胺衍生物的制作方法
【专利说明】用作杀线虫药物的N-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)-4-(三 氟甲基巯基)苯甲酰胺衍生物
【背景技术】
[0001] 因生产力低下、增长率有限以及死亡，在世界各地，寄生物给农业造成了重大的经 济损失。据估计，每年寄生物对畜牧业造成的经济损失大约为数百亿美元。生产力的下降不 仅影响畜牧业，而且显著地影响全球食品生产。此外，尽管在过去几十年有发现和销售的抗 蠕虫药物，但寄生虫的问题仍继续存在，并且对大多数类型的抗蠕虫药的抗多药性普遍存 在。开发新型的抗懦虫药(anthelmintics)是主要优先考虑的事。针对牲畜的寄生物开发的 任何抗蠕虫药也可以应用于人和其它动物(包括宠物，如狗、猫和马科动物)的寄生物。地球 上六分之一的人口受到至少一种寄生蠕虫的慢性影响，并且社会经济负担(DALYs中）大于 癌症和糖尿病的社会经济负担。某些懦虫，如埃及血吸虫（Schistosoma haematobium)、泰 国肝吸虫(Opisthorchis viverrini)和华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)，在人类中诱 发恶性肿瘤。
[0002] 最近，在商业上已经开发出了一类新的合成抗蠕虫药，称为氨基乙腈衍生物(ADD， 参见W02005044784A1)，商品名为Zolvix，用于治疗受感染的绵羊。
[0003] 莫奈太尔（Monepantel) (ADD 1566)
[0004]
[0005] 虽然已经提出了AAD与特定的乙酰胆碱受体(nAChR)亚单位的相互作用，但是AAD 的确切的作用方式尚不知道。该目标仅存在于线虫动物中，而不存在于哺乳动物中，使得其 与开发新类型的抗蠕虫药物有关。最近，使用新型体外筛选程序确定了对莫奈太尔具有降 低的敏感性的捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)的突变体。该结果表明未来可能出现 对莫奈太尔的抗性。
[0006] 鉴于上述参考的现有技术状态，本发明的目的在于提供控制人类和牲畜的寄生线 虫的新的化合物。这个目的通过独立权利要求的主题实现。
【发明内容】
[0007] 本发明是在研究新型AAD衍生物(莫奈太尔的较小的结构类似物)的潜力的过程中 做出的。为了评价作为杀线虫药物候选物的这些化合物的潜力，对捻转血矛线虫 (H. contortus)进行了筛选。这种线虫是理想的，因为它与可能是牲畜的寄生线虫的经济上 最重要的物种（圆线虫目（order Strongylida);第V进化枝(clade V))较密切相关。
[0008] 根据本发明的第一方面，提供一种用于在治疗蠕虫感染的方法中使用的化合物。 这种化合物由通式(A)表征：
[0009]
[0010] 其中，
[0011] R1n 中的 η为0、1、2、3、4或 5,并且
[0012] 每个 R1 独立于任何其他 R1，为-C( =0)0R2a、-C( =0)NR2a2、_C( =0)SR2a、-C( = S) OR2a、-C (NH) NR2a2、CN4H2、-NR2a2、-C ( = 0) R2a、-C ( = S) R2a、-OR2a、-SR2a、-CF3、-OCF 3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，
[0013] 每个R2,立于任何其他R2a，为氢或C1-C 4烷基，R为H或CO-R'，
[0014] 其中R'为：
[0015] -未被取代的或被取代的&-&〇烷基、未被取代的或被取代的C2-Ciq链烯基、未被取 代的或被取代的C 2-Ciq炔基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的 C1-Ciq烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
[0016] -未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
[0017] -未被取代的或被取代的5~10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或 硫，
[0018] -未被取代的或被取代的5~10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
[0019] -OR^-CXf^R^-CXO^R^-CXf^NI^R^-NI^R^KOhR^-SWhORqP-SWhNR 2!?3，
[0020] 其中R2和R3独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用C 1-C4烷氧基取代的C1-C4烷 基组成的组。
[0021] 根据第一方面的子方面，提供一种用于在治疗蠕虫感染的方法中使用的化合物。 这种化合物用通式(1)表征，
[0022]
[0023] 其中，T为S、S0或S02,并且
[0024] R为氢或CO-R'，
[0025] 其中R，为：
[0026] -未被取代的或被取代的&-&〇烷基、未被取代的或被取代的C1-Ciq链烯基、未被取 代的或被取代的心-^。炔基、未被取代的或被取代的C 3-C8环烷基、未被取代的或被取代的 C1-Ciq烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
[0027]-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
[0028] -未被取代的或被取代的5~10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或 硫，
[0029] -未被取代的或被取代的5~10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为氮、氧或硫，
[0030] -OR^-CXf^R^-CXO^R^-CXf^NI^R^-NI^R^KOhR^-SWhORqP-SWhNR2!? 3， [0031 ]其中R2和R3独立地选自由氢、未被取代的C1-C4烷基和用&心烷氧基取代的C 1-C4烷 基组成的组。
[0032] 在本发明的上下文中，懦虫为寄生虫，特别是绦虫类(^3口6￥01'1118/〇681：0(168)、吸虫 类（；1^1111^8/1：代1]1&1：0(168)和线虫类（1'01111(^01'1118/1161]1&1：0(168)。人的具体的不例性适应症包 括，但不限于，绦虫感染、片吸虫病、血吸虫病、蛔虫病、麦地那龙线虫病(dracunculiasis)、 象皮病、蛲虫病、丝虫病、钩虫感染/钩虫疾、盘尾丝虫病、旋毛虫病和鞭虫病。
[0033] 在本发明的上下文中，C1-Ciq烷基表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱 和的直链或支链经，其中一个CH2部分可以被替换为0(醚桥）。同样地，C1-C4烷基表不具有1、 2、3或4个碳原子的饱和的直链或支链烃。C 1-C4烷基的非限制性实例有甲基、乙基、丙基、正 丁基、2-甲基丙基或叔丁基。(： 5烷基的非限制性实例包括正戊烷基、2-甲基丁基、3-甲基丁 基、I，1_二甲基丙基、1，2_二甲基丙基、1，2_二甲基丙基和戊_4_炔基(pent-4-inyl)。
[0034] 在本发明的上下文中，C2-Ciq链烯基表示具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直 链或支链经，其中一个或多个碳-碳键是不饱和的，并且一个CH2部分可以被替换为0(醚 桥）<X2 -C5链烯基的非限制性实例有乙烯基、丙-2_烯基、丁_3_烯基、3-甲基丁_2_烯基、2-甲 基丁 _3_烯基和3_甲基丁 _3_烯基。
[0035]在本发明的上下文中，C2-Ciq炔基表示具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链 或支链烃，其中一个或多个碳-碳键是双重不饱和的，并且一个CH2部分可以被替换为0(醚 桥）。炔基部分可以既包含双重不饱和的碳-碳键，又包含单不饱和的碳-碳键。
[0036] 在本发明的上下文中，术语芳基表示环状的芳香烃。在本发明的上下文中，杂芳基 是指包含一个或几个氮、氧和/或硫原子的芳基。芳基或杂芳基可以被一个或多个选自如下 的官能基团取代：COOR 5、CONR52、C (NH) NR52、CN4H2、NR52、⑶ R5、OR5、CF3、OCF3、SCF 3、SOCF3、 SO2CF3、CN、N02、F、Cl或Br，每个R5独立于任何其他R 5，为氢或C1-C4烷基。这样的官能基团可 以提高本发明的化合物在含水介质中的溶解性。
[0037] 在本发明的上下文中，杂脂环表示环状的饱和的或部分不饱和的烃，但不是芳香 经。杂脂环的非限制性实例有硫杂环戊烧(thiolane)、咪唑烧、吡唑烧、B惡唑烧、异嚼唑烧、 噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、哌啶、四氢呋喃、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二噁烷、二噻烷、氮杂 环庚烧、氧杂环庚烧和硫杂环庚烧(thiepane)。
[0038] 下面的实施方式涉及根据式1或式A的化合物。
[0039] 在某些实施方式中，R'为未被取代的C1-C5烷基。
[0040] 在某些实施方式中，R'为C2-C5链烯基。在某些实施方式中，R'为C 2-C5炔基。
[0041 ] 在某些实施方式中，其中R' SC1-C1Q烷基、C1-C5烷基、C 2-Ciq或C2-C5链烯基，或C2- C10或C2-C5炔基，R'被1、2或3个选自如下的官能团取代：C(NH)NR 52、CN4H2、NR52、⑶0R5、 CONR52、COR5、CF3、OCF3、SCF 3、SOCF3、SO2CF3、OR5、CN、NO 2、F、Cl 和Br，其中每个 R5独立于任何其 它R5，为氢或C1-C4烷基。在某些实施方式中，R 5为未被取代的C1-C4烷基。在某些实施方式中， R'为单取代的C1-Ciq烷基、C2-Ciq或C 2-C5链烯基，或C2-Ciq或C2-C 5炔基，在ω位置(烷基/链烯 基/炔基链上的末端位置）上具有1个选自如下的官能团（取代）：C(NH)NR 52、CN4H2、NR52、 COOR5、CONR52、COR5、CF3、OCF 3、SCF3、SOCF3、SO2CF3、OR5、CN、NO 2、F、Cl 和 Br，其中每个 R5 独立于 任何其它R5，为氢或未被取代的C1-C4烷基。
[0042]与上述讨论的烷基部分类似，杂脂环可以被1、2或3个选自如下的官能团取代：C (NH) NR52、CN4H2、NR52、COOR5、CONR52、COR 5、CF3、OCF3、SCF3、SOCF3、SO 2CF3、OR5、CN、NO2、F、Cl 和 Br，其中每个R5独立于任何其它R5，为氢或Ci-C4烷基。
[0043]在本发明的上下文中，C1-C4烷氧基部分表示通过氧(醚)连接至相应部分的根据上 述定义的&_〇4烷基部分。
[0044] 在某些实施方式中，R1n中的η为1或2,并且每个R1独立于任何其他R1，为_C(=0) 0R 2a、-C(=0)NR2a2、-C(=0)SR2a、-C(=S)0R2a、-C(NH)NR 2a2、CN4H2、-NR2a2、-C(=0)R2a、-C( = S)R2a、-OR2a、-SR2a、-CF3、-OCF 3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、_CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，每个R 2a 独立于任何其他R2a，为氢、CH3、C2H5、C 3H7或C4H9，特别地每个R2a为氢。
[0045] 在某些实施方式中，R1n中的η为1或2，并且每个R1独立于任何其他R 1，S-CN、-CF3、_ OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF 3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，R1n中的η为1或2，并且每 个R 1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-SCF3、-SOCF 3或-SO2CF3。在某些实施方式中，R1n中的η 为1或2，并且每个R1独立于任何其他R1，为-F、-C1、-Br或-I 〇
[0046] 在某些实施方式中，R1n中的η为2,并且每个R1独立于任何其他RSS-Ct-CFs、-0CF 3、-F、-C1、-Br或-I。在某些实施方式中，R1n中的η为2，并且每个R1独立于任何其他R 1，为-CN 或-CF3o
[0047] 在某些实施方式中，R1n中的η为2,并且两个R1中的一个在苯部分的连接位置的邻 位，而另一个R 1在苯部分的连接位置的间位。在某些实施方式中，R1n中的η为2,每个R1独立 于任何其他R 1，为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF 3、-SO2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，特别地每个R1 独 立于任何其他R1，为-^-0?3、-(^^3、4、-(：1或-8^并且两个1? 1中的一个在苯部分的连接位 置的邻位，而另一个R1在苯部分的连接位置的间位。
[0048] 在某些实施方式中，R1n中的η为2，每个R1独立于任何其他R 1，为-CN或-CF3，并且两 个R1中的一个在苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1在苯部分的连接位置的间位。在某些 实施方式中，R1n中的η为2，并且两个R1中的一个为-CF3，在苯部分的连接位置的邻位，而另 一个R 1为-CN，在苯部分的连接位置的间位。
[0049]在某些方式中，R1n 中的 η为 1，并且R1 S-CN、-CF3、-0CF3、-SCF3、-S0CF3、-S0 2CF3、-F、-Cl、-Br或-I。在某些实施方式中，R1n中的η为1，并且R 1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特别地 R1S-SCF3t3
[0050]在某些实施方式中，R1n中的η为1，并且R1在苯部分的连接位置的对位。在某些实施 方式中，R1n中的η为 I，R1 为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO 2CF3、-F、-Cl、-Br或-I，特别地 R1为-SCF3、