专利名称：：一种西多福韦关键中间体的制备方法
技术领域：
：本发明涉及卜(S)-(2，3-二羟基丙基)-^-苯甲酰胞嘧定(式I化合物)的新的制备方法，该化合物可以用来制备抗病毒药西多福韦。西多福韦(Cidofovir，HPMPC)是开环核苷酸类似物，由美国Gilead公司开发，注射用西多福韦于1996年5月经美国FDA批准上市，适用于治疗AIDS患者的CMV视网膜炎。西多福韦能抑制病毒DNA聚合酶，对人CMV有很强的抑制作用，对其它疱疹病毒如单纯疱疹I、II型病毒、水痘-带状疱疹病毒、疱疹6型病毒及腺病毒、人乳头瘤状病毒也有很强的活性。其化学名为(S)-1-[3-羟基-2-(磷酸甲氧基)丙基]胞嘧啶。结构式如下上述式(I)所示化合物为合成西多福韦的重要中间体。专利CN1690065A、CN1690066A及CN1690067A报道了式I化合物的一条常规合成路线文献Collect,Czech.Chem.commun.，1989,54,2471，报道了式I化合物的另一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>
背景技术：
<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>以上所采用的制备方法均米用(11)-2,3-缩异丙叉甘油醇衍生物或者(11)-2,3-縮异丙叉乙二醇衍生物与嘧啶酮衍生物对接，然后开环得到目标产物。由于(R)-2，3-縮异丙叉甘油醇衍生物以及(R)-2，3-缩异丙叉乙二醇衍生物成本较高，且原料不易得到，同时反应过程中副反应较多，生成的产品不易纯化，反应的应用得到限制，不适合工业生产。鉴于西多福韦的药学价值，寻找一种能够方便且容易成本控制的合成式(I)化合物的有效方法是有益的。
发明内容本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强、成本较低的西多福韦关键中间体式(I)化合物的制备方法。本发明提供式I所示化合物的制备方法。包括以下步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>该方法包括由下式化合物(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和(R)-环氧氯丙烷或环氧溴丙垸反应，生成化合物(IV)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>So(IV)(IV)经胺化处理得到化合物(v)，(V)在酸的条件下开环得到化合物(VI)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(VI)(VI)经苯甲酰保护后得到化合物(I)。本发明提供式(I)化合物的制备方法，其中化合物(IV)的合成是利用4-甲氧基-2-嘧啶酮和(R)-环氧氯丙垸或环氧溴丙烷为原料。本发明还进一步提供制备式(I)化合物所述的方法，其中化合物(IV)的合成所用的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环或其几种以任意比例混合的混合溶剂。本发明还进一步提供制备式(I)化合物所述的方法，其中化合物(IV)的合成所使用的催化剂为强碱性催化剂，如NaH、甲醇钠、叔丁醇钾等。本发明还进一步提供制备式(I)化合物所述的方法，其中化合物(V)重结晶溶剂为甲醇或乙醇等醇类溶剂。本发明的特征是，避免了使用(R)-2，3-縮异丙叉乙二醇衍生物高成本原料，使反应成本大大降低，同时减少了副反应，收率提高。实施例以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。实施例l1.(S)-N-(2，3-环氧丙基)-4-甲氧基-2-嘧啶酮(IV)的制备N2保护下，将4-甲氧基-2-嘧啶酮(12.6g，O.lmol)溶于干燥过的DMF(1L)中，升温至IOO'C，加入80。/。的NaH(9g,0.3mol),搅拌0.5h，加入(R)-环氧氯丙烷(9.25g，O.lmol)，于ll(TC反应2h，冷却至室温，反应液倒入大量冰水中，乙酸乙酯(300mlX3)萃取，合并乙酸乙酯，浓縮，油状物倒入石油醚(500ml)中搅拌，过滤，得黄色固体llg，收率61%。2.(S)-N-(2，3-环氧丙基)-胞嘧啶(V)的制备将化合物(IV)(llg，0.06mol)加入到30%的甲胺醇溶液(200ml)中，于120。C反应8h，反应完毕后减压浓縮，乙醇重结晶，可得暗黄色固体8.03g，收率80%。3.(S)-N-(2，3-二羟基丙基)-胞嘧啶(VI)的制备将化合物(V)(8g，0.048mol)溶于100ml二氯甲烷中，于05。C通HC1气体l.h，加入饱和NaHC03水溶液至pH值=8，分液，水层用二氯甲烷萃取(50mlX2)，合并有机相，减压浓縮，得黄色油状物7.8g，收率87%。4.1-(S)-(2，3-二羟基丙基)^4-苯甲酰胞嘧啶(I)的制备N2保护下，将化合物(VI)(7.8g，O.(Hmol)加入干燥过的吡啶(200ml)中，搅拌，冷却，于O'C滴加苯甲酰氯(56ml),滴毕，室温反应过夜，次R，溶液倒入大量冰水中，搅拌，混合液浓缩，用浓盐酸调节pH值至3，乙醇重结晶，过滤得白色固体9.25g,收率80%。实施例21.(S)-N-(2，3-环氧丙基)-4-甲氧基-2-嘧啶酮(IV)的制备N2保护下，将4-甲氧基-2-嘧啶酮(12.6g，O.lmol)溶于干燥过的THF(1L)中，升温至100°C,加入80。/。的NaH(9g，0.3mol)，搅拌0.5h，加入(R)-环氧溴丙烷(9.25g，O.lmol)，于ll(TC反应4h，冷却至室温，反应液倒入大量冰水中，乙酸乙酯(300mlX3)萃取，合并乙酸乙酯，浓缩，油状物倒入石油醚(500mD中搅拌，过滤，得黄色固体llg，收率61%。2.(S)-N-(2,3-环氧丙基)-胞嘧啶(V)的制备将化合物(IV)(llg，0.06mol)加入到30。/。的甲胺醇溶液(200ml)中，于12(TC反应8h，反应完毕后减压浓縮，甲醇重结晶，可得暗黄色固体8.03g，收率80%。3.(S)-N-(2，3-二羟基丙基)-胞嘧啶(VI)的制备将化合物(V)(8g，0.048moD溶于100ml二氯甲烷中，于05。C通HC1气体lh，加入饱和NaHC03水溶液至pH值=8，分液，水层用二氯甲垸萃取(50mlX2)，合并有机相，减压浓缩，得黄色油状物7.8g，收率87%。4.1-(S)-(2，3-二羟基丙基)^4-苯甲酰胞嘧啶(I)的制备N2保护下，将化合物(VI)(7.8g，0.04mo)加入干燥过的乙腈(200ml)中，搅拌，冷却，于Ot:滴加苯甲酰氯(56ml)，滴毕，室温反应过夜，次R，溶液倒入大量冰水中，搅拌，混合液浓缩，用浓盐酸调节pH值至3，乙醇重结晶，过滤得白色固体9.25g，收率80%。权利要求1.一种制备1-(S)-(2，3-二羟基丙基)-N4-苯甲酰胞嘧啶(式I化合物)的方法id="icf0001"file="A2006101653920002C1.gif"wi="38"he="40"top="43"left="75"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>该方法包括由下式化合物(III)id="icf0002"file="A2006101653920002C2.gif"wi="28"he="21"top="96"left="80"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>和(R)-环氧氯丙烷或环氧溴丙烷反应，生成化合物(IV)，id="icf0003"file="A2006101653920002C3.gif"wi="31"he="30"top="130"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>(IV)经胺化处理得到化合物(V)，id="icf0004"file="A2006101653920002C4.gif"wi="30"he="30"top="171"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>(V)在酸的条件下开环得到化合物(VI)，id="icf0005"file="A2006101653920002C5.gif"wi="35"he="34"top="214"left="77"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>(VI)经苯甲酰保护后得到化合物(I)。2.根据权利要求1所述的方法，其中化合物(IV)的合成是利用4-甲氧基-2-嘧啶酮和(R)-环氧氯丙烷或环氧溴丙垸为原料。3.根据权利要求1所述的方法，其中化合物(IV)的合成所用的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环或其几种以任意比例混合的混合溶剂。4.根据权利要求1所述的方法，其中化合物(IV)的合成所使用的催化剂为强碱性催化剂，如NaH、甲醇钠、叔丁醇钾等。5.根据权利要求1所述的方法，其中化合物(V)重结晶溶剂为甲醇或乙醇等醇类溶剂。全文摘要本发明涉及一种制备1-(S)-(2，3-二羟基丙基)-N<sup>4</sup>-苯甲酰胞嘧啶(式I化合物)的方法，该化合物是制备抗病毒药西多福韦(式II化合物)的关键中间体。文档编号C07D239/00GK101205215SQ20061016539公开日2008年6月25日申请日期2006年12月19日优先权日2006年12月19日发明者张海平申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司