用于治疗hpv的组合物和方法
【专利摘要】本发明涉及冻干组合物，所述冻干组合物包含西多福韦，羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟乙基纤维素(HEC)和任选的增塑剂。本发明尤其涉及此种组合物，所述组合物形成片状多孔固体基质。本发明还涉及生产此种组合物的方法。本发明进一步涉及此种组合物用于治疗人乳头瘤病毒(HPV)感染和HPV相关的恶性肿瘤，尤其是HPV病变和宫颈癌。
【专利说明】用于治疗HPV的组合物和方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及治疗病毒感染。本发明尤其涉及治疗人乳头瘤病毒(HPV)感染和相关恶性肿瘤的制剂。本发明特别涉及用于一般药物递送，局部施用或粘膜递送的固体剂型。
【背景技术】
[0002]DNA病毒如疱疹，痘，乳头瘤病毒，腺病毒，天花病毒等能引起人的很多不同的感染性疾病。一个例子，人乳头瘤病毒(HPV)是能感染人的无包被的DNA病毒的乳头瘤病毒科家族的成员。与所有乳头瘤病毒一样，HPV是严格亲上皮细胞的，并且仅在皮肤的复层上皮或粘膜建立生产性感染。近200个已知类型的HPV中的多数在大多数人中不引起症状，一些类型能够引发疣，另一些能够导致各种各样的癌症，最显著的是宫颈癌。
[0003]超过30至40种的HPV典型地通过性接触进行传播并感染肛殖区。一些性传播的HPV类型可以引发生殖器疣。持续感染不同于引起皮肤疣的类型的“高风险”HPV类型，可以发展为癌前病变和侵入性癌症。HPV感染是几乎所有宫颈癌的病因；然而，多数这些类型的感染不会引发疾病。
[0004]多数年轻女性中的HPV感染是短暂的，且几乎没有长期影响。70%的感染在I年内消失，90%的在2年内消失。然而，当感染持续(在5%到10%的被感染女性中)时，则有高的发展前期宫颈癌(宫颈上的病变)的风险，其能够发展为侵入性宫颈癌。这一过程通常需要15-20年，这提供了很多检测和治疗癌前病症的机会，通常具有高的治愈率。
[0005]虽然疫苗接种是一个预防HPV感染的有效方法，而治疗的选择是受限的，昂贵且经常不是良好耐受的。传统的治疗方法包含细胞破坏性，细胞毒性物质，外科方法，激光，冷冻治疗，可能与免疫治疗联合。近些年，无环核苷磷酸西多福韦(cidofovir)被证明在治疗若干DNA病毒如疱疹，痘，乳头瘤病毒，腺病毒，天花病毒等的多种临床表现方面有效，尤其是，西多福韦已被用于治疗HPV引起`的上皮细胞增生。在体外，用西多福韦治疗HPV阳性细胞产生依赖浓度和时间的细胞增殖的抑制。不同的细胞凋亡参数表明用西多福韦治疗后的细胞死亡的机理是基于细胞凋亡。利用静脉内(全身的)西多福韦的治疗已显示导致弥散性乳头状瘤病(papillomatosis)的稳定。具有乳头瘤病变的患者中的西多福韦的局部瘤内注射已显示导致肿瘤完全消退。此外，西多福韦局部凝胶已成功用于治疗严重的，复发的肛门生殖器HPV病变和宫颈上皮内瘤形成。因为西多福韦被证明能够诱导凋亡，因此，乳头状瘤的消退可能至少部分是由于西多福韦诱导的凋亡。
[0006]如上所描述的，多种制剂和给药途径目前被用于西多福韦的施用。然而，每种施用都呈现具体的缺陷。通过静脉注射的西多福韦水溶液的全身施用，可能导致全身的副作用。需要增加西多福韦浓度以保证在靶位点的足够的西多福韦的量，其可能导致中毒性肾损害。在另一方面，在靶位点局部注射西多福韦可能需要多次注射以保证对靶位点的足够覆盖。作为注射用西多福韦水溶液的备选方案，乳膏，凝胶和薄膜已被开发用于局部施用，其可以保证局部施用到靶位点。然而，乳膏中西多福韦的稳定性低，并且因此，其活性衰退快。此外，薄膜的制备包括加热步骤，其可能产生热介导的西多福韦降解的风险。[0007]因此本发明的目的是提供新的西多福韦制剂，所述制剂克服现有已知制剂的缺陷。
[0008]发明概述
[0009]经过广泛的研究，发明人发现:特定制剂提供已有西多福韦制剂的有价值的且有利的备选方案，所述特定制剂包含冻干的组合物，所述冻干组合物包含西多福韦、羟乙基纤维素(HEC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)和任选的增塑剂。
[0010]因此，在一个方面，本发明涉及片状的冻干组合物，其包含:
[0011 ] (a)西多福韦，其量为0.1至5.0mg/cm2 ；
[0012](b)羟乙基纤维素(HEC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其量为1.0至17.0mg/cm2 ；和任选的
[0013](c)增塑剂，其量为O至5.0mg/cm2,
[0014]在一个优选的实施方式中，根据本发明的冻干组合物包含:
[0015](a)西多福韦，其量为0.1至5mg/cm2’优选为2.0至5.0mg/cm2 ；
[0016](b)HEC，其量为 1.0 至 17.0mg/cm2，优选为 7.0 至 10.5mg/cm2 ;和
[0017](c)增塑剂，其量 为 0.5 至 4.0mg/cm2。
[0018]优选地，HEC选自由 HEC H4000, HEC250M, HEC250HX 和 HEC250HHX 组成的组，最优选为 HEC250M 或 HEC250HX。
[0019]在其它优选的实施方式中，根据本发明的冻干组合物包含:
[0020](a)西多福韦，其量为0.1至5mg/cm2 ；
[0021](b)HPMC，其量为 1.0 至 17.0mg/cm2 ;和
[0022](c)增塑剂，其量为 0.0 至 5.0mg/cm2。
[0023]优选地，HPMC选自由HPMC E5, HPMC E15, HPMC4000和HPMCK15组成的组，最优选为 HPMC E5，或 HPMC E15。
[0024]发明人意外的发现该制剂在冻干后形成干燥的、固体的、易于操作的和有延展性的，多孔的基质，所述基质本身呈现为海绵状结构。
[0025]与在前已知的乳膏或凝胶相比，根据本发明的组合物展现出极好的西多福韦稳定性。因此，有利地，相比需要冷冻保存的凝胶和乳膏，根据本发明组合物可以储存在环境(室)温度。
[0026]此外，与制备薄膜相比，在制备根据本发明的组合物的过程中不存在加热步骤，借此排除了热介导的西多福韦降解的风险。
[0027]向根据本发明的冻干组合物中加入少量水让海绵状结构在不需要搅拌的情况下快速转变为粘附性凝胶。已发现再水化的速度和再水化所需要的水量可以通过改变聚合物的类型和浓度而轻易调节。特别是，已发现再水化的速度随聚合物浓度的增加而降低。取决于是否需要缓慢的再水化(例如用于缓慢释放用途)，在根据本发明的组合物中可以使用更高浓度的聚合物。发明人还发现基于HPMC的海绵体比基于HEC的海绵体需要更少量的水以用于再水化，其可能影响给药的模式。基于HPMC的海绵体可以直接施用，即在施用前不进行再水化。再水化可借助于最少量的阴道液在子宫原位发生。这对于HPMC E5，HPMCE15, HPMC4000和HPMC K15，最优选地对于HPMC E5和HPMC E15尤其是这样。
[0028]另一方面，基于HEC的海绵体可以在施用前再水化，形成凝胶状组合物，其可以随后施用于受试者的阴道或宫颈中。本发明的基于HEC的组合物的再水化可以用比基于HPMC的组合物的更大量的水进行。
[0029]进一步发现在根据本发明的组合物的再水化后获得的凝胶的粘度由聚合物的类型和浓度决定(不由增塑剂的类型和浓度决定)。这使得易于根据需要通过改变聚合物的类型和浓度来调节粘度。尤其是，发明人发现用同样的条件和组分的量，基于HEC的海绵体在再水化后比基于HPMC的海绵体更粘，并且将其自身呈现为凝胶。这对于HEC H4000,HEC250M, HEC250HX 和 HEC250HHX，最优选地对于 HEC250M 和 HEC250HX 尤其是这样。
[0030]粘度的不同对于确定向受试者施用根据本发明的组合物的途径是重要的。粘性较低的基于HPMC的组合物的优点是，在原位形成凝胶状结构需要的水较少。因此，它们可以被容易地适用于受试者内，而不需要加入水以引发再水化。所述再水化在受试者体腔内使用体液原位进行。基于HEC的组合物更粘，并且具有形成凝胶的优点，所述凝胶可以更易于局部施用到例如肛殖区。
[0031 ] 本发明因此还提供在根据本发明的冻干组合物(特别是根据本发明的基于HEC的冻干组合物)的再水化后获得的凝胶状组合物。
[0032]在一个实施方案中，根据本发明的冻干组合物中的增塑剂(如果有)选自由聚乙二醇400或4000 (PEG400或4000)和丙二醇(PG)构成的组。在一个优选的实施例中，根据本发明的组合物中的增塑剂(如果有)是PEG，更优选是PEG400。
[0033]在另一个实施方案中， 根据本发明的冻干组合物还包含水，其量为I至10重量％，优选为I至8重量％。
[0034]在一个实施方案中，根据本发明的冻干组合物还包含NaOH。NaOH通常在冻干前加入到组合物中，以促进西多福韦溶解。在另一个实施方式中，根据本发明的冻干组合物在冻干前和在基质的再水化后具有的pH为6至8，优选为6.5至7.5。
[0035]优选地，根据本发明的组合物中的HPMC选自由HPMC E5，HPMCE15，HPMC4000和HPMC K15组成的组，根据本发明的组合物中的HEC选自由HEC H4000, HEC250M, HEC250HX和HEC250HHX组成的组。
[0036]发明人证明与冻干的空白对照剂组合物(包含多种纤维素衍生物如HPMC，NaCMC或HEC，其都形成有延展性的海绵体)相比，只有基于HPMC的组合物和基于HEC的组合物能够在加入西多福韦时在冻干后形成具有延展性的海绵体。
[0037]意外地，基于其它聚合物如NaCMC、Carbomer (卡波姆)974P或HPC的其它测试组合物，在西多福韦存在时，不能形成具有延展性的海绵体或展现出其它不利的性质，如，非常硬和/或易碎，太粘或根本不具有粘性，显示结构缺陷或显示慢或难的再水化。发明人证明加入西多福韦改变了冻干海绵体的结构和功能特性。此外，发明人证明，相比空白对照剂海绵体，在根据本发明的组合物中加入西多福韦，改变了海绵体的孔结构。尤其是，发现西多福韦似乎削弱孔结构，特别在基于HPMC的组合物的情况下。
[0038]在一个方面，本发明涉及如本文描述的冻干组合物，其用于局部药物递送，尤其用于治疗所有与人DNA病毒如疱疹，痘，乳头瘤病毒，腺病毒，天花病毒，优选地HPV，CMV, BK病毒，天花，HSV或VZV的感染相关的病理学或伴随病理学，如选自包含以下的组那些病理学:阴道，宫颈，肛殖区，粘膜，口部范围(oral sphere)的上皮或皮肤的病毒致病变或疣，病毒感染引起的癌前病变和/或肿瘤或癌症，更具体地，所述病理学针对宫颈或宫颈的粘膜表面。尤其是，HPV感染和病理学是预期的。术语“与HPV或DNA病毒感染相关的病理学”包括但不限于:宫颈，子宫，肛殖区或皮肤的HPV或DNA病毒致病变或疣，HPV或DNA病毒感染引起的癌前病变和/或肿瘤或癌症，更具体地，所述病理学针对宫颈或宫颈的粘膜表面。在另一方面，本发明涉及如本文所述的冻干组合物，其用于治疗人乳头瘤病毒(HPV)感染。在另一个方面，本发明涉及如本文所述述的冻干组合物，其用于治疗宫颈癌。本发明还提供使用根据本发明的冻干组合物治疗HPV或DNA病毒感染的方法。所述组合物的施用可以直接进行，通过将冻干组合物插入到宫颈中，例如在阴道插入物上或固定于阴道或子宫帽。备选地，根据本发明的组合物可以在其施用前再水化，并且然后作为凝胶状组合物在宫颈中施用。该治疗可以重复多次以防止、减少或消除如本文所定义的HPV或DNA病毒感染相关病理学，更特别是HPV或DNA病毒感染，或HPV或DNA病毒致病变，癌前病变，或癌，尤其是宫颈癌。
[0039]在另一个方面，本发明涉及生产本文所述的冻干组合物的方法，所述方法包括以下步骤:
[0040](a)在水中分散聚合物以获得均质组合物；
[0041](b)任选在步骤(a)中获得的组合物中分散增塑剂，以获得均质组合物；
[0042](c)在步骤(b)中获得的组合物中，或在未加入增塑剂的情况下，备选地在步骤(a)中获得的组合物中，分散西多福韦并任选地加入2M NaOH溶液，以获得均质组合物；
[0043](d)冻干步骤(C)中获得的组合物。
[0044]在一个本发明方法的优选的实施方式中，
[0045](a)以0.1至5.0mg/cm2的量加入西多福韦；
[0046](b)以1.0至17.0mg/cm2的量加入羟乙基纤维素(HEC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC);和任选地`
[0047](c)以O至5.0mg/cm2的量加入增塑剂，
[0048]其中，当使用HEC时，存在0.5至4.0mg/cm2的所述增塑剂。
[0049]在根据本发明的方法的一个特别优选的实施例中，
[0050](a)以0.1至5.0mg/cm2,优选2.0至5.0mg/cm2的量加入西多福韦；
[0051](b)以 1.0 至 17.0mg/cm2,优选 7.0 至 10.5mg/cm2 的量加入 HEC ;和
[0052](c)以0.5至4.0mg/cm2的量加入增塑剂。
[0053]优选地，根据本发明的组合物中的HEC选自由HEC H4000, HEC250M, HEC250HX和HEC250HHX组成的组，最优选为HEC250M和250HX。
[0054]在另一个实施方式中，在冻干前，步骤(C)中获得的均质组合物包含NaOH，其量为0.10至0.30重量％，优选为约0.20或0.21%。
[0055]在其他优选的实施方式中，根据本发明的冻干组合物包含:
[0056](a)以0.1至5mg/cm2的量加入西多福韦；
[0057](b)以 1.0 至 17.0mg/cm2 的量加入 HPMC ;和
[0058](c)以0.0至5.0mg/cm2的量加入增塑剂。
[0059]优选地，所述HPMC选自由HPMC E5，HPMC E15，HPMC4000和HPMC K15组成的组，最优选为HPMC E5和E15。
[0060]在另一个实施方式中，在冻干前，步骤(C)中获得的均质组合物包含NaOH，其量为0.10到0.30重量％，优选为约0.20或0.21%。
[0061]优选地，所述增塑剂选自由聚乙二醇400或4000(PEG400或4000)和丙二醇(PG)组成的组。在一个优选的实施方式中，根据本发明的组合物中的增塑剂，如果有，是PEG，更优选是PEG400。
[0062]在另一个实施方式中，步骤(C)中获得的均质组合物包含0.35到3.5重量％的HEC或HPMC。在特别的实施方式中，步骤(c)中获得的均质组合物包含I到2.5重量％HEC和0.2到I重量％增塑剂。在其他特别的实施方案中，步骤(c)中获得的均质组合物包含0.35到3.5重量％HPMC和O到I重量％增塑剂。在另一个实施方案中，步骤(c)中获得的均质组合物包含0.10到1.5重量％西多福韦。在一个实施方案中，步骤(C)中获得的均质组合物具有的PH为6到8，优选为6.5到7.5。
[0063]在另一个实施方案中，在冻干前，步骤(C)中获得的均质组合物包含NaOH，其量为0.10到0.30重量％，优选为约0.20或0.21%。
[0064]在一个实施方案中，用于制备根据本发明的组合物的冻干可以在结晶器，或模具，或任何其他已知的可用于制作本发明的片状冻干组合物的装置或反应器中进行。
[0065]本发明的另一个方面涉及通过冻干含水组合物获得的片状固体多孔可延展基质，所述含水组合物包含0.35到3.5重量％HEC或HPMC，O到I重量％增塑剂，和0.10到1.5
重量％西多福韦。
[0066]在特别的实施方案中，所述基质包含I到2.50重量％HEC，0.2到I重量％增塑剂，和0.10到1.5重量％西多福韦。
[0067]在其他特别的实施方案中，所述基质包含0.35到3.50重量％HPMC，0至I重量％增塑剂和0.10到1.5重量％西多福韦。
[0068]在一个实施方案中，所述基质包含I到17mg/cm2HEC或HPMC，O到5mg/cm2增塑剂，和0.1到5mg/cm2西多福韦。
[0069]在特别的实施方案中，所述基质包含7到10.5mg/cm2HEC, 1.5至5mg/cm2增塑剂和0.1到5mg/cm2西多福韦，优选具有HEC250M或HEC250HX作为聚合物。
[0070]在其他特别的实施方案中，所述基质包含I至17mg/cm2HPMC,0至5mg/cm2增塑剂，和0.1到5mg/cm2西多福韦，优选具有HPMC E5或E15作为聚合物。
[0071]本发明另一个方面涉及一种药物递送施用器，其包含被布置在药物不透性屏障上的如本文所述的根据本发明的片状冻干组合物或可延展基质。
[0072]在一个实施方案中，所述药物不透性屏障是被配置成在宫颈的外周上配合的帽。
[0073]附图简述
[0074]图1:显示作为保留时间(分钟)的函数的吸光度(AU)的西多福韦的HPLC色谱图。(A)校准的西多福韦的色谱图；(B)在TO时，来自根据本发明的一个实施方案的包含HPMC E5的冻干组合物的西多福韦的色谱图；(C、D、E、F和G)分别在T1、T3、T6、T9和T12 (即在45°C储藏1、3、6、9和12个月后)时，来自根据本发明一个实施方案的冻干组合物的西多福韦的色谱图。
[0075]图2:显示作为保留时间(分钟)的函数的吸光度(AU)的西多福韦的HPLC色谱图。(A)在TO时，来自根据本发明一个实施方案的包含HEC250HX的冻干组合物的西多福韦的色谱图；(B和C)在Tl和T3(即在45°C储藏I和3个月后)时，来自根据本发明一个实施方案的冻干组合物的西多福韦的色谱图。
[0076]图3:如用Franz扩散池(Franz diffusion cell)测定的西多福韦的扩散动力学，其显示作为时间(小时)的函数的扩散的西多福韦的百分比(%)。(A)与卡波姆凝胶(现有技术)相比的在根据本发明一个实施方案(基于HPMCE5的)的多种冻干组合物中的西多福韦的扩散动力学；(B)与卡波姆凝胶(现有技术)相比的在多种基于NaCMC的组合物中的西多福韦的扩散动力学；(C)与卡波姆凝胶(现有技术)相比的在多种基于HEC250M和250HX的组合物中的西多福韦的扩散动力学。
[0077]图4:根据本发明一个实施方案的包含HPMC E5的组合物的外层的25倍放大的扫描电子显微术(SEM)。(左图)根据本发明一个实施方案的包含PEG400作为增塑剂的组合物的SEM ;(右图)根据本发明一个实施方案的包含PG作为增塑剂的组合物的SEM。
[0078]图5:包含HPMC E5的组合物的100倍放大的扫描电子显微术(SEM)。(A)包含PEG400 (左图)或PG(右图)作为增塑剂的空白对照剂组合物的SEM ；⑶包含PEG400 (左图)或PG(右图)作为增塑剂的根据本发明一个实施方案的组合物的SEM。
[0079]图6:包含HPMC E5的组合物的4000倍放大的扫描电子显微术(SEM)。㈧各自包含PEG400作为增塑剂的空白对照剂组合物(左图)或根据本发明一个实施方案的组合物(右图)的SEM ;⑶各自包含PG作为增塑剂的空白对照剂组合物(左图)或根据本发明一个实施方案的组合物(右图)的SEM。
[0080]图7:包含HPMC E5作为聚合物和PEG400作为增塑剂的空白对照剂组合物的扫描电子显微术(SEM)。(A)包含7，95mg/cm2 (左图)或15，91mg/cm2 (右图)的聚合物的组合物的外层的25倍放大的SEM ； (B)包含7，95mg/cm2(左图)或15，91mg/cm2(右图)的聚合物的组合物的100倍放大的SEM。
[0081]图8:包含HPMC E5的空白对照剂组合物的扫描电子显微术(SEM)。(A)包含Omg/cm2 (左图)或I, 98mg/cm2 (中图)或3，97mg/cm2 (右图)的PEG400作为增塑剂的组合物的外层的25倍放大的SEM0 (B)包含Omg/cm2 (左图)或1，98mg/cm2 (中图)或3，97mg/cm2 (右图)的PEG400作为增塑剂的组合物的100倍放大的SEM。
[0082]图9:包含HPMC E5 (左图)或HPMC4000 (中图)或HPMC K15 (右图)作为聚合物的空白对照剂组合物(A)或根据本发明一个实施方案的组合物(B)的100倍放大的扫描电子显微术(SEM)。
[0083]图10:包含HEC250HX的组合物的扫描电子显微术(SEM)。(A)包含1.98mg/cm2的PEG400作为增塑剂的空白对照剂组合物(左图)或包含1.98mg/cm2的PEG400作为增塑剂的根据本发明一个实施方案的组合物(右图)的外层的25倍放大的SEM。(B)包含1.98mg/cm2的PEG400作为增塑剂的空白对照剂组合物(左图)或包含1.98mg/cm2的PEG400作为增塑剂的根据本发明一个实施方案的组合物(右图)的外层的100倍放大的SEM。
[0084]图11:包含HEC250HX作为聚合物的组合物的扫描电子显微术(SEM)。各自包含PEG400作为增塑剂的空白对照剂组合物(4000倍放大)(左图)或根据本发明一个实施方案的组合物(750倍放大)(中图)或根据本发明一个实施方案的组合物(4000倍放大)(右图)的SEM0
[0085]图12:再水化的冻干的包含NaCMC的组合物或根据本发明一个实施方案的包含HPMC的组合物的粘度。粘度(Pa.s)被显示为是旋转速度(s—1)的函数。(上图)概述；(下图)上图中指定部分的细节。参照的顺序遵循图中曲线的顺序，由顶部曲线开始。
[0086]图13:作为增塑剂的函数的再水化的冻干的包含NaCMC的组合物或根据本发明一个实施方案的包含HPMC E5的组合物的粘度。粘度(Pa.s)被显示为是旋转速度(s—1)的函数。参照的顺序遵循图中曲线的顺序，由顶部曲线开始。
[0087]图14:包含HEC250M4%的凝胶(未冻干)，在用水(加3g)再水化后的包含HEC250M4%的海绵体，以及含有西多福韦的卡波姆凝胶的粘度的比较。粘度(Pa.s)被显示为是旋转速度(s—1)的函数。(上图)概述；(下图)上图中指定部分的细节。参照的顺序遵循图中曲线的顺序，由顶部曲线开始。
[0088]图15:包含HEC250HX3%的凝胶(未冻干)，在用水(加3g)再水化后的包含HEC250HX3%的海绵体，以及含有西多福韦的卡波姆凝胶的粘度的比较。粘度(Pa.s)被显示为是旋转速度(s—1)的函数。(上图)概述；(下图)上图中指定部分的细节。参照的顺序遵循图中曲线的顺序，由顶部曲线开始。
[0089]图16:根据本发明一个实施方案的包含不同类型的HPMC或HEC的再水化的冻干组合物的粘度。组合物以其粘度的函数分类。粘度(Pa.s)被显示为是旋转速度(s—1)的函数。(上图)概述；(下图)上图中指定部分的细节。参照的顺序遵循图中曲线的顺序，由顶部曲线开始。
[0090]图17:与根据本发明一个实施方案的组合物相比的粉末形式的脱水的西多福韦的差示扫描量热法。热流(mW)被显示为是时间(分钟)和温度(V )的函数。
[0091]发明详述
[0092]在描述本发明的方法和产品之前，将理解的是本发明不限于所描述的特定的方法、成份、产品或组合，因为，这样的方法、成份、产品和组合当然可以变化。同样将理解的是本文所使用的术语不是意在限制。`
[0093]如本文使用的，除非上下文明确指示，否则单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括单数和复数所指两者。
[0094]本文使用的术语“包含(comprising)”、“包含(comprise) ” 和“包含(comprisedof)” 与“包括(including) ”、“包括(includes)” 或“含有(containing) ”、“含有(contains) ”是同义的，并且是包括的或开放式的，并且不排除另外的，未列举的成员、元素或方法步骤。可以理解，当在本文中使用时，术语“包含(comprising) ”、“包含(comprise)”
和“包含(comprised of)”包括术语“由......组成(consisting of)”、“由......组成
(consists) ” 和“由......组成(consists of)，，。
[0095]借助端点的数字范围的列举包括在相应范围内的所有数字和部分，以及列举的端点。
[0096]当涉及可测量值如参数，量，持续时间等时，如在本文中所用的术语“约(about) ”或“大约(approximately) ”,是指包括自特定值的+/-10%以下，优选+/-5%以下，更优选+/-1%以下，并且更优选+/-0.1%以下的变化，在这个范围内的这些改变是适于在所公开的发明实施的。将理解用修饰语“约(about)”或“大约(approximately) ”修饰的值本身是特别地，优选地，公开的。
[0097]虽然术语“一个或更多个”或“至少一个”，如一组成员中的一个或更多个或至少一个成员，本身是清楚的，但是通过进一步的举例，该术语尤其包括对所述成员中的任一个，或所述成员中的任两个或更多个的所指，如例如所述成员中的任何> 3，> 4，> 5，> 6或> 7个等，并且多达所有所述成员。
[0098]本说明书中引用的所有参考文献通过引用完整地结合于此。特别的，本文特别提到的所有参考文献的教导通过引用结合。
[0099]除非另外定义，所有用于公开本发明的术语(包括技术术语和科学术语)具有如本发明所属领域的普通技术人员所常规理解的含义。通过进一步指导，包含术语定义以更好领会本发明的教导。
[0100]在以下段落中，更详细地限定本发明的不同方面。除非明确地相反地进行指示，否则如此限定的每个方面可以与任何其它一个或多个方面相结合。特别是，被指示为优选的或有利的任何特征可以与任何其它被指示为优选的或有利的一个或多个特征相结合。
[0101]在整个本说明书中，所述“一个实施方案(one enbodiment) ”或“一个实施方案(anembodiment) ”,表示结合实施方案描述的具体特征,结构或特性包含在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书出现在各处的“在一个实施方案中(in one embodiment)”或“在一个实施方案中(in an embodiment) ”不一定都是指同一个实施例,而是可能是。此外，如由本公开对于本领域技术人员显而易见的，在一个或多个实施例中，具体特征、结构或特性可能以任何合适的方式组合。此外，如本领域技术人员将理解的，虽然本文所述的一些实施方案包括一些特征而不包括在其他实施方案中包括的其他特征，但是不同实施方案的特征的组合意在落入本发明的范围内，并且形成不同的实施方案。例如，在所附的权利要求中，任何要求保护的实施方案可以以任何组合使用。
[0102]本发明涉及片状冻干组合物，其包含
[0103](a)西多福韦，其量为0.1至5mg/cm2 ；
[0104](b)羟乙基纤维素(HEC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其量为1.5至17mg/cm2 ;和任选地
[0105](c)生物相容的增塑剂，其量为O至5mg/cm2。
[0106]根据本发明的组合物的特别优选的实施方案列于表A至D中。表A-D列出了赋形剂的浓度，冻干后以mg/cm2计，冻干前以重量％计(表A中以HPMC作为聚合物且没有增塑剂；表B中以HPMC为聚合物且以PEG400为增塑剂；表C中以HPMC为聚合物且以PG为增塑剂；表D中以HEC为聚合物且以PEG400为增塑剂)。表A至D中的值被指示为具有各个特定值的土 10%的偏差(例如，3.97mg/cm2HPMC E5± 10%的范围在3.97-0.397mg/cm2到
3.97+0.397mg/cm2 之间；0.42%PEG400± 10% 的范围在 0.42-0.042% 到 0.42+0.042% 之间)。
[0107]表A
【权利要求】
1.片状冻干组合物，包含: (a)西多福韦，其量为0.1至5mg/cm2 ； (b)羟乙基纤维素(HEC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其量为I至17mg/cm2;和任选的 (c)增塑剂，其量为O至5mg/cm2。
2.根据权利要求1所述的冻干组合物，其包含: (a)西多福韦，其量为0.1至5mg/cm2 ； (b)羟乙基纤维素(HEC)，其量为I至17mg/cm2;和 (c)增塑剂，其量为0.5至4mg/cm2。
3.根据权利要求1或2所述的冻干组合物,其中HEC以7至10.5mg/cm2,5至10mg/cm2,8至10mg/cm2或10至16mg/cm2的量存在。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的冻干组合物，其中所述HEC选自由以下组成的组:HEC H4000 和 HEC250HHX，优选为 HEC250M，HEC250HX,优选为 HEC250M 或 HX。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的冻干组合物，所述冻干组合物本身呈现为高粘度组合物。
6.根据权利要求1所述的冻干组合物，所述冻干组合物包含:
(a)西多福韦，其量为0.1至5mg/cm2 ； (b)羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其量为I至17mg/cm2;和 (c)增塑剂，其量为O至5mg/cm2。
7.根据权利要求6所述的冻干组合物,其中HPMC以2.5至8mg/cm2,4至8mg/cm2或8至15mg/cm2的量存在。
8.根据权利要求6或7所述的冻干组合物，其中所述HPMC选自由HPMCE5，HPMC E15，HPMC4000 和 HPMC K15 组成的组，优选为 HPMCE5 或 HPMC E15。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的冻干组合物，所述冻干组合物本身呈现为低粘度组合物。
10.根据权利要求1至7所述的冻干组合物，其中所述增塑剂选自由聚乙二醇400(PEG400)，聚乙二醇4000(PEG4000)和丙二醇(PG)组成的组，优选为PEG400。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的冻干组合物，其中水以I至10重量％的量存在，和/或NaOH以0.15至0.25重量％的量存在。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的冻干组合物，其中所述组合物是多孔的可延展基质。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的冻干组合物，其用于药物，优选用于药物，优选用于治疗人DNA病毒如疱疹病毒，痘病毒，乳头瘤病毒，腺病毒，天花病毒，或人乳头瘤病毒(HPV)的感染，或伴随的病理学，如选自包含以下的组的那些病理学:阴道，宫颈，肛殖区，粘膜，口部范围的上皮或皮肤的病毒致病变或疣，HPV感染导致的癌前病变和/或肿瘤或癌症，更具体地，所述病理学针对宫颈或宫颈的粘膜表面。
14.在对根据权利要求1至12中任一项所述的冻干组合物进行再水化后获得的凝胶状组合物，其用于药物，优选用于治疗人DNA病毒的感染如疱疹，痘，乳头瘤病毒，腺病毒，天花病毒，或人乳头瘤病毒(HPV)感染，或伴随的病理学，如选自包含以下的组的那些病理学:阴道，宫颈，肛殖区，粘膜，口部范围的上皮或皮肤的病毒致病变或疣，病毒感染导致的癌前病变和/或肿瘤或癌症，更具体地，所述病理学针对宫颈或宫颈的粘膜表面。
15.根据权利要求2至5中任一项所述的冻干组合物，其用于治疗人DNA病毒感染或伴随的病理学，其中所述组合物在施用前进行再水化。
16.根据权利要求6至9中任一项所述的冻干组合物，其用于治疗人DNA病毒感染或伴随的病理学，其中所述组合物在施用前不进行再水化。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的冻干组合物或根据权利要求14所述的凝胶状组合物，其用于到阴道，宫颈，肛殖区，粘膜，口部范围的上皮或皮肤的局部药物递送。
18.制备根据权利要求1至12中任一项所述的冻干组合物的方法，所述方法包括以下步骤: (a)在水中分散HEC或HPMC以获得均质组合物； (b)任选地在步骤(a)中获得的组合物中分散增塑剂，以获得均质组合物； (C)在步骤(b)中获得的组合物中，或备选地，在不添加增塑剂的情况下，在步骤(a)中获得的组合物中，分散西多福韦和任选地加入2M NaOH溶液，以获得均质组合物； (d)冻干步骤(C)中获得的组合物， 其中当在步骤(a)中使用HEC时，在步骤(b)中需要加入增塑剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中步骤(c)的均质组合物包含I至17mg/cm2的HEC 或 HPMC。
20.根据权利要求17至18中任一项所述的方法，其中，步骤(c)的均质组合物包含7至 10.5mg/cm2, 5 至 IOmg/cm2,8 至 IOmg/cm2,或 10 至 16mg/Cm2HEC 和 1.5 至 33mg/cm2 增塑剂。
21.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中步骤(c)的均质组合物包含2.5至 8mg/cm2,4 至 8mg/cm2,或 8 至 15mg/Cm2HPMC 和 O 至 5mg/cm2 增塑剂。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中步骤(c)的均质组合物包含0.1至5mg/cm2西多福韦。
23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法，其中步骤(c)的均质组合物具有的pH为6至8，优选为6.5至7.5。
24.根据权利要求23所述的方法，其中步骤(c)的均质组合物包含NaOH。
25.制备根据权利要求14所述的凝胶状组合物的方法，所述方法包括以下步骤:将根据权利要求1至12中任一项所述的冻干组合物再水化。
26.通过冻干含水组合物获得的片状固体多孔可延展基质，所述含水组合物包含I至17mg/cm2HEC或HPMC，O至5mg/cm2增塑剂，和0.1至5mg/cm2西多福韦，其中当使用HEC时，存在1.5至3mg/cm2的所述增塑剂。
27.根据权利要求25所述的基质，其中所述含水组合物包含:
-7 至 10.5mg/cm2, 5 至 I Omg/cm2,8 至 I Omg/cm2，或 10 至 16mg/cm2HEC, -1.5至3mg/cm2增塑剂，和 -0.1至5mg/cm2西多福韦。
28.根据权利要求25所述的基质，其中所述含水组合物包含:
-2.5 至 8mg/cm2,4 至 8mg/cm2,或 8 至 15mg/Cm2HPMC, -O至5mg/cm2增塑剂，和-0.1至5mg/cm2西多福韦。
29.药物递送施用器，所述药物递送施用器包含根据权利要求1至12中任一项所述的片状冻干组合物或根据权利要求25至27中任一项所述的基质。
30.根据权利要求28所述的药物递送施用器，其是以宫颈帽或覆盖宫颈的子宫托的形式，(5至15)任选地包含防止活性成分扩散的药物不透性屏障，或是以阴道插入物，阴道乳膏插入物或棉 塞插入物的形式。
【文档编号】A61K47/38GK103889400SQ201280044697
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年7月13日 优先权日:2011年7月15日
【发明者】马里耶·皮耶特, 布里吉特·埃夫拉尔, 伊莎贝尔·科亚 申请人:费马龙公司, 布鲁塞尔自由大学