新的酶抑制剂化合物的制作方法
【专利摘要】式(I)化合物是氨基脲敏感性胺氧化酶的抑制剂R1-X-R2(I)，其中，R1、X和R2如权利要求书中所定义。R1-X-R2?(I)。
【专利说明】新的酶抑制剂化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及作为SSAO活性抑制剂的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及这些化合物在治疗或预防抑制SSAO活性对其有益的医学病症(例如炎性疾病、免疫疾病)以及抑制肿瘤生长中的用途。
【背景技术】
[0002]氨基服敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamine oxidase, SSA0)活性是由血管粘附蛋白-1 (Vascular Adhesinon Protein-1, VAP-1)或含铜胺氧化酶3 (AmineOxidase, Copper Containing3, A0C3)所表现的酶活性，其属于含铜胺氧化酶的酶家族(EC.1.4.3.6)。因此，SSAO酶的抑制剂也可调节VAP-1蛋白的生物学功能。该酶家族的成员对氨基脲的抑制敏感，并且将铜离子和来源于蛋白质的多巴醌(topa quinone,TPQ)辅因子用于根据以下反应的从伯胺到醛、过氧化氢和氨的氧化脱氨:
[0003]R-CH2-NH2+02 — R-CH0+H202+NH3o
[0004]人SSAO的已知底物包括内源性甲胺和氨基丙酮，以及一些外源性胺，如苄胺[Lyles, Int.J.Biochem.Cell Biol.1996, 28, 259-274 ；Klinman, Biochim.Biophys.Acta2003, 1647 (1-2)，131-137 ；Matyus 等，Curr.Med.Chem.2004，11(10)，1285-1298 ；
0' Sullivan 等，Neurotoxicology2004, 25 (1-2)，303-315]。与其他含铜胺氧化酶类似，DNA序列分析和结构测定表明，与组织结合的人SSAO为同型二聚体糖蛋白，其由两个90至IOOkDa的亚单位组成，通过单个N端跨膜结构域锚定于质膜[Morris等，J.Biol.Chem.1997，272，9388-9392 ；Smith 等，J.Exp.Med.1998，188，17-27 ；Airenne 等，ProteinScience2005, 14，1964-1974 ;Jakobsson等，Acta Crystallogr.D Biol.Crystallogr.2005，61 (Ptll)，1550-1562]。
[0005]已在多种组织(包括血管和非血管平滑肌组织、内皮和脂肪组织)中发现SSAO活性[Lewinsohn, Braz.J.Med.Biol.Res.1984, 17, 223-256 ；Nakos&Gossrau, FoliaHistochem.Cytobiol.1994, 32, 3-10 ；Yu 等，Biochem.Pharmacol.1994, 47, 1055-1059 ；Castillo 等,Neurochem.1nt.1998,33,415-423 ；Lyles&Pino, J.Neural.Transm.Suppl.1998，52，239-250 ；Jaakkola 等，Am.J.Pathol.1999，155，1953-1965 ；Morin 等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001, 297, 563-572 ；Saimi&Jalkanen, TrendsImmunol.2001，22，211-216]。此外，SSAO蛋白还发现于血浆中并且这种可溶形式似乎与组织结合形式具有类似的性质[Yu等，Biochem.Pharmacol.1994, 47, 1055-1059 ；
Kurkijarvi等，J.1mmunol .1998，161，1549-1557]。最近已表明，人和啮齿类动物的循
环中的 SSAO 来源于组织结合形式[Goktttrk等，Am.J.Pathol.2003, 163(5)，1921-1928 ；Abella 等，Diabetologia2004, 47 (3)，429-438 ；Stolen 等，Circ.Res.2004，95 (I)，50-57]，而在其他哺乳动物中，血浆/血清SSAO也由被称为A0C4的独立基因所编码[Schwelberger, J.Neural.Transm.2007, 114(6)，757-762]。[0006]这种丰富的酶的精确生理作用尚未被完全确定，但是似乎SSAO及其反应产物在细胞信号传导和调节中可具有数种功能。例如，最近的发现表明，SSAO在GLUT-4介导的葡萄糖摄取[Enrique-Tarancon 等，J.Biol.Chem.1998, 273, 8025-8032 ；Morin 等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001, 297, 563-572]和脂肪细胞分化[Fontana 等，Biochem.J.2001，356，769-777 ；Mercier 等，Biochem.J.2001，358，335-342]中都发挥作用。此外，SSAO还表现出参与炎症过程,其中SSAO充当白细胞的粘附蛋白[Salmi&Jalkanen, TrendsImmunol.2001，22，211-216 ;Salmi&Jalkanen,在“Adhesion Molecules !Functions andInhibition”中K.Ley (编)，2007，第237-251页]，并且还可能在结缔组织基质产生和维持中发挥作用[Langford 等，Cardiovasc.Toxicol.2002，2(2)，141-150 ； G6ktiirk 等，Am.J.Pathol.2003, 163 (5)，1921-1928]。而且，最近已发现了 SSAO与血管发生之间的联系[Noda等，FASEB J.2008, 22 (8)，2928-2935]，并且基于该联系，预计SSAO抑制剂具有抗血管发生作用。
[0007]对人的一些研究已证明，在诸如充血性心力衰竭、糖尿病、阿尔兹海默病和炎症的病症中，血浆中的SSAO活性升高[Lewinsohn，Braz.J.Med.Biol.Res.1984, 17, 223-256 ；Boomsma 等，Cardiovasc.Res.1997, 33, 387-391 ；Ekblom,Pharmacol.Res.1998, 37, 87-92 ； Klirkij3I*Vi 等，J.Tmmunol.1998, 161, 1549-1557 ；Boomsma 等，D i ab e to I o g i a I 999，42，2 33-2 3 7 ；Me s z aro s 等，Eur.J.DrugMe t ab.Pharmacokinet.19 9 9, 24，299-302 ； Y u 等，Biochim.Biophys.Acta2003, 1647(1-2)，193-199 ；Matyus 等，Curr.Med.Chem.2004, 11 (10)，1285-1298 ；
01 Sullivan 等，Neurotoxicology2004, 25(1-2)，303-315 ;del Mar Hernandez 等，Neurosc1.Lett.2005，384 (1-2)，183-187]。这些酶活性改变背后的机制并不清楚。有人提出，由内源性胺氧化酶产生的活性醛和过氧化氢促进心血管疾病、糖尿病并发症和阿尔兹海默病的进程[Callingham 等，Prog.Brain Res.1995, 106, 305-321 ；Ekblom,Pharmacol.Res.1998, 37, 87-92 ；Yu 等，Biochim.Biophys.Acta2003, 1647 (1-2), 193-199 ；Jiang 等，Neuropathol Appl Neurobiol.2008, 34 (2), 194-204]。此外，SSAO 的酶活性参与炎症部位的白细胞外渗过程，其中已证实SSAO在血管内皮上高表达[Salmi等，Immunity2001, 14(3), 265-276 ；Salmi&Jalkanen, 在“Adhesion Molecules !Functionsand Inhibition”中K.Ley (编)，2007，第237-251页]。因此，已表明抑制SSAO在预防糖尿病并发症和炎性疾病中具有治疗价值[Ekblom，Pharmacol.Res.1998，37，87-92 ；Salmi 等，Immunity2001, 14 (3)，265-276 ;Salter_Cid 等，J.PharmacoI.Exp.Ther.2005，315(2)，553-562]。
[0008]SSAO敲除动物的表型表面上是正常的，但是表现出响应于多种炎症刺激而诱发的炎症应答明显减少[Stolen等，Immunity2005, 11 (1), 105-115]。此外，在多
种人疾病动物模型(例如，角叉菜胶(carrageenan)诱导的爪的炎症、-恶唑酮诱导的
结肠炎、脂多糖诱导的 肺部炎症、胶原诱导的关节炎、内毒素诱导的葡萄膜炎)的野生型动物中，通过使用抗体和/或小分子拮抗SSAO功能已显示出在减少白细胞浸润、降低疾病表型的严重程度以及降低炎症细胞因子和趋化因子水平方面具有保护作用[Kirton 等，Eur.J.1mmunol.2005, 35 (11), 3119-3130 ；Salter-Cid 等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005, 315 (2), 553-562 ；McDonald 等，Annual Reports in Medicinal Chemistry2007, 42, 229-243 ；Salmi&Jalkanen, 在“Adhesion Molecules !Functions andInhibition”中 K.Ley (编)，2007，第 237-251 页;Noda等，FASEB J.200822(4), 1094-1103 ；Noda等，FASEB J.2008, 22 (8)，2928-2935]。似乎在具有独立致病机制的多种炎症模型中均提供了这种抗炎保护，而不是仅限于一种具体的疾病或疾病模型。这表明SSAO可能是调节炎症应答的关键节点，因此SSAO抑制剂可能将是多种人疾病的有效抗炎药物。VAP-1也参与纤维化病(包括肝和肺的那些纤维化病)的进程和维持。Weston和Adams (J NeuralTransm.2011, 118 (7)，1055-64)总结了涉及肝纤维化中的VAP-1的实验数据，并且Weston等(EASL Poster2010)报道了阻断VAP-1加速了四氯化碳诱导性纤维化的消退。此外，VAP-1 参与肺部炎症(例如，Singh 等，2003，Virchows Arch442:491-495)，这表明 VAP-1 阻断剂会降低肺部炎症并因此通过治疗疾病的促纤维化和促炎症两个方面对治疗囊性纤维化具有益处。
[0009]SSAO(VAP-1)在胃癌中上调并且在人黑素瘤、肝细胞瘤和头颈肿瘤的肿瘤脉管系统中被鉴定(Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH.(1998)，J Immunol 160, 3978-88.；Irjala H,Salmi M,Alanen K,Gre1 nman R,Jalkanen S(2001), Immunol.166, 6937-6943 ；Forster-Horvath C, Dome B, Paku S,等(2004), Melanoma Res.14, 135-40.)。一个报道(Marttila-1chihara F，Castermans K, Auvinen K, Oude Egbrink MG, Jalkanen S,Griffioen AW, Salmi M.(2010)，J I`mmunol.184, 3164-3173.)已表明具有酶失活 VAP-1 的小鼠中黑素瘤生长较为缓慢，并且其肿瘤血管数目和直径减小。这些肿瘤的生长减少也表现在髓样抑制细胞浸润的减少(减少60%至70% )。令人鼓舞的是，VAP-1缺陷对正常组织中血管或淋巴的形成没有影响。
[0010]先前已公开了作为SSAO抑制剂的不同结构种类的小分子，例如在W002/38153(四氢咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物)中，在W003/006003 (2-茚满基肼衍生物)中，在W02005/014530(烯丙基肼和羟胺(氨基氧基)化合物)中，以及在W02007/120528 (烯丙基氨基化合物)中。PCT/EP2009/062011和PCT/EP2009/062018中公开了另外的SSAO抑制剂。
[0011]本文描述的本发明涉及一类新的SSAO抑制剂，其生物学、药理学和药代动力学特征使得它们适于在多种人炎性疾病和免疫疾病中用作预防剂或治疗剂。这种治疗能力被设计成阻断SSAO酶作用，降低促炎性酶产物(醛、过氧化氢和氨)的水平，同时还降低免疫细胞的粘附能力并且相应地降低其活化作用和最终外渗。期望该活性对其治疗有益的疾病包括免疫细胞在发病的初始、维持或消退中发挥显著作用的所有疾病，例如多发性硬化、关节炎和血管炎。
[0012]发明详述
[0013]出乎意料地发现，下式(I)化合物是SSAO抑制剂。因此，其可用于治疗或预防其中抑制SSAO活性对其有益的疾病(例如炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫性病症)以及用于抑制肿瘤生长。
[0014]根据本发明，提供了式(I)化合物或者其可药用盐或N-氧化物:
[0015]R1-X-R2
[0016](I)[0017]其中
[0018]R1是苯基或6元杂芳基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代:卤素、氰基、Cp4-烷基、卤代-CH-烷基、C^4烷氧基-Ch烷基、羟基-Ci_4_烷基、氰基-Ci_4_烷基、氨基-Ch-烷基、CV4-烷基氨基-Cu-烷基、二(Cu-烷基)氨基-CV4-烷基、-NR4aR4b、-NR6C (O)OR5、-NR6C (O) R5、-NR6C (O) NR4aR4b、-C (O) NR4aR4b、-C (O) R5、-C (O) OR5 和-NR6S (O) 2R5 ；
[0019]R2 是-B-Q- [R3] n 或-B-R3 ；
[0020]其中n=l、2、3 或 4，
[0021 ] B 是键、O、NR4、-C (O)-或 C^3-亚烷基；
[0022]Q是饱和或部分不饱和的单环3至7元杂环或C3_7_环烷基环；
[0023]当R2是-B-Q-[R3]n时，R3独立地选自:3至7元杂环基_、3至7元杂环基-(V4-烷基_、(3至7兀杂环基-(V4-烷基)-氨基-(V4-烷基-、氨基烷氧基-Ci_4_烷基-、(氨基-Ch-烷基)-氨基-Cm-烷基 _、-C1^4-烷基-NR6C (O) OR5、-C1^4-烷基-NR6C (O)NR4aR4b、-CV4-烷基-C (O) NR4aR4b、(3 至 7 元杂环基-(^4-烷基)-C (O) -、-C1^4-烷基-C (O)OR5、-OC (O) R5 或者
[0024]-C (O) NR9AR9B，其中R9a和R9b与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，所述环状氨基被选自以下的一个或更多个取代基取代=Cy-烷基、Ci_4烷氧基-Cm烷基-、c3_7-环烷基，或者
[0025]-C (O) NR6Riob，其中 Ricib 是:
[0026](i) 3至7元杂环基-或3至7元杂环基_。卜4_烷基-或-(^4-烷基-NR6C (O) R5 ；或者
[0027](ii) 5或6元杂芳基-Cp4-烷基_，其中所述杂芳基环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代:卤素、氰基、Cy-烷基、卤代-CV4-烷基，并且其中所述Cu-烷基部分任选地被一个或更多个Ci_4-烷基-基团取代，或者所述Cu-烷基部分被两个Cy-烷基取代，所述两个Cy-烷基与它们连接的碳原子结合在一起形成3至6元环烷基螺环；并且其中
[0028]当R2是-B-R3时，R3是-NR6Riib并且Riib是3至7元杂环基-(^4-烷基-;
[0029]R4A、R4b和R5各自独立地选自氢、Cf烷基_、3至7元杂环基-(^4-烷基_、氨基-Cf烷基_、3至7元杂环基_、-Ch-烷基-NR6C (O) OR5、C3_「环烷基，或者
[0030]R4a和R4b与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代=Cy-烷基、-NR4aR4b ;并且其中
[0031 ] 除非另有规定，否则3至7元杂环基，或者3至7元杂环基-Cu-烷基_、(3至7元杂环基-CV4-烷基)-氨基-Ci_4-烷基-或(3至7兀杂环基-Ci_4-烷基)-C (O)-基团的杂环基部分任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代:氧代、CV4-烷基-、-C (O) OR5、-C (0)R5> -C (0) NR4aR4b, -NR4aR4b, -C1^4-烷基-C (0) NR4aR4b 或 Ch 烷氧基-(^4 烷基；并且
[0032]在存在时，与Q直接连接的双基(diradical) -C1^4-烷基-基团任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代:卤素、氨基、甲氧基、羟基；并且其中
[0033]R4和R6各自独立地选自氢或Ch-烷基；并且
[0034]X选自式(1-16)的基团，其中标记 有*的键与R1-相连接，标记有的键与-R2相连接:
[0035]
【权利要求】
1.式(I)化合物，或者其可药用盐或N-氧化物:
R1-X-R2
(I) 其中 R1是苯基或6元杂芳基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代:卤素、氰基、CV4-烷基、卤代-Ch-烷基、CV4烷氧基-Ch烷基、羟基-(^4-烷基、氰基-(^4-烷基、氨基-Ch-烷基、CV4-烷基氨基-Cu-烷基、二(Cu-烷基)氨基-CV4-烷基、-NR4aR4b、-NR6C (O)OR5、-NR6C (O) R5、-NR6C (O) NR4aR4b、-C (O) NR4aR4b、-C (O) R5、-C (O) OR5 和-NR6S (O) 2R5 ；
R2 是-B-Q- [R3] n 或-B-R3 ； 其中n=l、2、3或4， B 是键、O、NR4、-C (O)-或 C1^3-亚烷基； Q是饱和或部分不饱和的单环3至7元杂环或C3_7-环烷基环； 当R2是-B-Q-[R3]n时，R3独立地选自:3至7元杂环基_、3至7元杂环基-(V4-烷基_、(3至7兀杂环基-(V4-烷基)-氨基-(V4-烷基-、氨基烷氧基-Ci_4_烷基-、(氨基-Ch-烷基)-氨基-Cm-烷基 _、-C1^4-烷基-NR6C (O) OR5、-C1^4-烷基-NR6C (O)NR4aR4b、-CV4-烷基-C (O) NR4aR4b、(3 至 7 元杂环基-(^4-烷基)-C (O) -、-C1^4-烷基-C (O)OR5、-OC (O) R5，或者 -C(0)NR9AR9B，其中R9a和R9b与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，所述环状氨基被选自以下的一个或更多个取代基取代=Cy-烷基、Cy烷氧基-Cy烷基-、C3_7-环烷基，或者
-C (O) NR6Ricib,其中 Ricib 是: (i)3至7元杂环基-或3至7元杂环基-Ch-烷基-或-(^4-烷基-NR6C (O) R5 ;或者 (ii)5或6元杂芳基-Ch-烷基_，其中所述杂芳基环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代:卤素、氰基、Cy-烷基、卤代-CV4-烷基，并且其中所述Cp4-烷基部分任选地被一个或更多个Cy-烷基-基团取代，或者所述Cy-烷基部分被两个Cy-烷基取代，所述两个Cy-烷基与它们连接的碳原子结合在一起形成3至6元环烷基螺环；并且其中 当R2是-B-R3时，R3是-NR6Riib,并且Riib是3至7元杂环基-(^4-烷基-; R4A、R4b和R5各自独立地选自氢、Cy-烷基_、3至7元杂环基-Ch-烷基-、氨基-(^4-烷基_、3至7元杂环基_、-CV4-烷基-NR6C (O) OR5、C3_7-环烷基，或者 R4a和R4b与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代=Cy-烷基、-NR4aR4b ;并且其中 除非另有规定，否则3至7元杂环基，或者3至7元杂环基-CV4-烷基_、(3至7元杂环基-(V4-烷基)-氨基-CV4-烷基-或(3至7兀杂环基-CV4-烷基)-C (O)-基团的杂环基部分任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代:氧代、CV4-烷基-、-C (O) OR5、-C (O)R5> -C (O) NR4aR4b, -NR4aR4b, -C1^4-烷基-C (O) NR4aR4b 或 Ch 烷氧基-(^4 烷基；并且 在存在时，与Q直接连接的 双基-CV4-烷基-基团任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代:卤素、氨基、甲氧基、羟基；并且其中R4和R6各自独立地选自氢或Cy-烷基；并且 X选自式(1-16)的基团，其中标记有*的键与R1-相连接，并且标记有的键与-R2相连接:
2.式(I)化合物或者其可药用盐或N-氧化物:
R1-X-R2
(I) 其中 R1是苯基或6元杂芳基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代:卤素、氰基、CV4-烷基、卤代-Ch-烷基、CV4烷氧基-Ch烷基、羟基-(^4-烷基、氰基-(^4-烷基、氨基-Ch-烷基、CV4-烷基氨基-Cu-烷基、二(Cu-烷基)氨基-CV4-烷基、-NR4aR4b、-NR6C (O)OR5、-NR6C (O) R5、-NR6C (O) NR4aR4b、-C (O) NR4aR4b、-C (O) R5、-C (O) OR5 和-NR6S (O) 2R5 ；
R2 是-B-Q- [R3] n 或-B-R3 ； 其中n=l、2、3或4， B 是键、O、NR4、-C (O)-或 C1^3-亚烷基； Q是饱和或部分不饱和的单环3至7元杂环或C3_7-环烷基环； 当R2是-B-Q-[R3]n时，R3独立地选自:3至7元杂环基_、3至7元杂环基-(V4-烷基_、(3至7兀杂环基-(V4-烷基)-氨基-(V4-烷基-、氨基烷氧基-Ci_4_烷基-、(氨基-Ch-烷基)-氨基-Cm-烷基 _、-C1^4-烷基-NR6C (O) OR5、-C1^4-烷基-NR6C (O)NR4aR4b、-CV4-烷基-C (O) NR4aR4b、(3 至 7 元杂环基-(^4-烷基)-C (O) -、-C1^4-烷基-C (O)OR5、-OC (O) R5，或者 -C(0)NR9AR9B，其中R9a和R9b与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，所述环状氨基被选自以下的一个或更多个取代基取代=Cy-烷基、Cy烷氧基-Cy烷基-、C3_7-环烷基，或者 -C (O) NR6Ricib,其中Ricib是3至7元杂环基-或3至7元杂环基-(^4-烷基-或-(^4-烷基-NR6C (O) R5 ;或者 当R2是-B-R3时，R3是-NR6Riib,其中Riib是3至7元杂环基-(^4-烷基-; R4A、R4b和R5各自独立地选自氢、Cy-烷基_、3至7元杂环基-Ch-烷基-、氨基-(^4-烷基_、3至7元杂环基_、-CV4-烷基-NR6C(O) OR5、C3_7-环烷基， 或者R4a和R4b与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代=Cy-烷基、-NR4aR4b ； 除非另有规定，否则3至7元杂环基，或者3至7元杂环基-Ch-烷基_、(3至7元杂环基-Cu-烷基)-氨基烷基-或(3至7兀杂环基烷基)-C (O)-基团的杂环基部分任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代=Ch4-烷基-、-C (O) OR5、-C (O) R5、-C (O)NR4aR4b、-NR4aR4b、-C1^ 4-烷基-C (O) NR4aR4b 或 Ch 烷氧基-(^4 烷基；并且 在存在时，与Q直接连接的双基-CV4-烷基-基团任选地被独立地选自以下的一个或更多个基团取代:卤素、氨基、甲氧基、羟基； R4和R6各自独立地选自氢或Cy-烷基；并且 X选自式(1-16)的基团，其中标记有*的键与R1-相连接，并且标记有的键与-R2相连接:
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X选自式I或3的基团。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或更多个如权利要求I所定义的取代基取代的苯基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1任选地被卤素、氰基、CV4-烷基、卤代-Cu-烷基取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中B是键。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2是_B-Q-[R3]n，并且Q是饱和或部分不饱和的5或6元杂环或环烷基环。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Q选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗琳基、环己基或者包含由亚乙基或亚丙基基团形成之桥的任意上述环。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2是:
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2是:
11.根据权利要求9所述的化合物，其中R2是:
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2是:
13.根据权利要求1所述的化合物，其是:4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-(哌啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-(1-甲基哌啶_4_基)哌啶-1-甲酰胺 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-N-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺 4-[1-(4-氯苯基)-1Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-甲基-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]哌啶-1-甲酰胺 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-N-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]哌啶-1-甲酰胺 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]哌啶-1-甲酰胺 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-{[1-(丙-2-基)哌啶_4_基]甲基}哌啶-1-甲酰胺 4-[1-(4_氯苯基)-1Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺 N-(2-氨基乙基)-2-{4-[1-(4-氯苯基)-1Η-吡唑并[3，4_c]吡啶-3-基]吗啉-3-基}乙酰胺 2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶 _3_ 基]吗啉-3-基} _1_[ (3S)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙-1-酮， 或者其可药用盐或N-氧化物。
14.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物，以及一种或更多种可药用载体和/或赋形剂。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其用于治疗炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病，或者用于抑制肿瘤生长。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物在制备用于治疗炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病或者用于抑制肿瘤生长的组合物中的用途。
17.用于治疗炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫性疾病或者用于抑制肿瘤生长的方法，其包括向患有所述疾病的对象施用有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物。
18.根据权利要求1至13 中任一项所述的化合物，或根据权利要求15所述的用途，或根据权利要求17所述的方法，其中所述炎症或炎性疾病或者免疫或自身免疫性疾病是关节炎(包括类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病关节炎)、滑膜炎、血管炎、与肠的炎症相关的病症(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病和肠易激综合征)、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、血管性痴呆、肺部炎性疾病(包括哮喘、慢性阻塞性肺病和急性呼吸窘迫综合征)、纤维化病(包括囊性纤维化、特发性肺纤维化、心肌纤维化和系统性硬化(硬皮病))、皮肤的炎性疾病(包括接触性皮炎、特应性皮炎和银屑病)、全身性炎症应答综合征、败血症、肝的炎性和/或自身免疫性病症(包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、硬化性胆管炎和自身免疫性胆管炎)、糖尿病(I型或II型)和/或其并发症、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病(包括卒中和缺血-再灌注损伤)或心肌梗死和/或其并发症。
19.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或根据权利要求16所述的用途，或根据权利要求17所述的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病或特应性皮炎。
20.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或根据权利要求15所述的用途，或根据权利要求17所述的方法`，其用于抑制肿瘤生长。
【文档编号】A61K31/437GK103797012SQ201280044629
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年9月13日 优先权日:2011年9月14日
【发明者】阿莉森·卡利, 伊恩·辛普森 申请人:普罗克斯马根有限公司