制备膦酯衍生物的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备膦酯衍生物的方法。该方法包括：在氨水存在的条件下，将式III所示化合物进行水解反应，反应完毕得到所述式V所示化合物也即膦酯衍生物。该方法能够大规模制备具有高纯度的式V化合物。该方法与已有方法相比，具有无副反应产生，且产物具有不需使用层析纯化、高产率和更高纯度的优点，可进行产业化大规模生产。
【专利说明】制备膦酯衍生物的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备膦酯衍生物的方法。
【背景技术】
[0002]Chimerix制药公司将式I西多福韦膦酸单酯衍生物作为代表性抗病毒化合物CMX001进行开发，该化合物对所有能侵犯人类的双链DNA (dsDNA)病毒有潜在抗病毒活性，国外研究表明CMX001可利用存在于肠道细胞和靶细胞的磷脂摄入通路以更有效的方式进入细胞，从而获得更高的口服生物利用度和细胞内浓度，表现出更强的抗病毒活性，并可大大减少西多福韦CDV在肾脏的蓄积，降低其肾毒性具有应用开发价值。
[0003]目前，CMX001已进入了 DNA病毒(包括巨细胞病毒、腺病毒、单纯疱疫病毒、EBV>HPV、BKV, BKV, JCV痘苗病毒、天花或猴痘病毒)感染重症疾病和条件感染患者治疗及无症状腺病毒血症造血干细胞移植患者预防性治疗的Π/ΙΙΙ期临床试验，而且美国FDA已批准CMX001通过紧急研究新药机制作为特许药物用于严重双链DNA病毒感染患者的治疗[Drugs of the Future2008, 33(8):655-661]。
[0004]
【权利要求】
1.式II化合物，
2.一种制备权利要求1所述式II所示化合物的方法，包括如下步骤: 1)将式C所示化合物与碱性金属盐进行碱化反应后，升温后加入式B所示化合物S-(-)-3-三苯甲氧基1，2_环氧丙烷进行亲核取代反应，反应完毕得到所述式IV所示化合物；
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于:所述步骤I)中，碱性金属盐为碳酸钾或乙醇钠；所述反应均在N，N- 二甲基甲酰胺中进行； 所述式C所示化合物、式B所示化合物和碱性金属盐的投料摩尔比为1.2-0.8:1-1.2:0.01-0.05，具体为 1.175:1:0.03 ； 所述碱化反应步骤中，温度为100°c,时间为0.5小时； 所述亲核取代反应步骤中，温度为110°C，时间为6小时； 所述步骤2)中，所述反应均在N，N-二甲基甲酰胺中进行； 所述式IV所示化合物、二叔丁醇镁与式E所示化合物的投料摩尔比为0.8-1.2:0.8-1.2:0.8-1.2，具体为 22.59:23.7:22.75 ；所述碱化反应步骤中，温度为100°c,时间为I小时； 所述亲核取代反应步骤中，时间为6小时。
4.式III所示化合物，
5.一种制备权利要求4所述式III所示化合物的方法，包括如下步骤: 将权利要求1所述式II所示化合物膦酸[[(s)-2-(4-苯甲酰氨基-2-氧代-1-(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)-2-(三苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基」酯与保护基脱除剂进行反应，反应完毕得到所述式III所示化合物膦酸[[(s)-2-(4苯甲酰氨基-2-氧代-1-(2H)_嘧啶基)-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]单[3~(十TK烷氧基)丙基」酷。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于:所述保护基脱除剂为氯化氢； 所述反应在甲醇中进行； 所述反应步骤中，温度为10-15°C，时间为2-6小时，具体为3小时； 所述保护基脱除剂与式II所示化合物的投料摩尔比为2-6:1，具体为3.6 ;1。
7.权利要求4所述式III所示化合物在制备式V所示化合物的方法中的应用；
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于:所述制备式V所示化合物的方法包括如下步骤: 在氨水存在的条件下，将式III所示化合物进行水解反应，反应完毕得到所述式V所示化合物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于:所述氨水的质量百分浓度为15-28%，具体为 25-28% ；所述水解反应 步骤中，温度为室温，时间为12-48小时,具体为24小时。
【文档编号】C07F9/6512GK103951703SQ201410174542
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2014年4月28日 优先权日:2014年4月28日
【发明者】徐力昆, 宋亚彬, 郭永建, 张东娜, 韩明, 窦媛媛, 马思明, 芦忆宁, 付晓, 王洪权 申请人:中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所