对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯不仅可以用于除草剂和杀菌剂，还是合成核苷类抗 病毒药物替诺福韦酯和阿德福韦酯的重要中间体，文献报道的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙 酯的合成工艺，反应条件复杂，产物纯化不彻底。
[0003] 目前，对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成路线比较单一，以甲苯为溶剂，在三乙 胺的催化下，亚磷酸二乙酯和多聚甲醛发生加成反应，再发生分子内重排得到羟甲基膦酸 二乙酯，在反应液中直接加入对甲苯磺酰氯发生对甲苯磺酰化反应，用三乙胺（缚酸剂）中 和反应生成的盐酸，得对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。该工艺制得的产品纯度低，收率低。
[0004] 王世潇等采用甲苯作溶剂，三乙胺作催化剂，亚磷酸二乙酯与多聚甲醛反应5h，得 到羟甲基膦酸二乙酯，反应时间长，可能发生的副反应较多；然后进行对甲苯磺酰化，采取 低温滴加三乙胺的方式，最终反应20h，时间较长，且产品纯度低，又采取硅胶柱层析方法提 纯，不仅消耗时间长，不够环保，需要经常更换柱体填料，操作麻烦，成本较高。
[0005] 蔡霞等采用甲苯作溶剂，三乙胺作催化剂，亚磷酸二乙酯与多聚甲醛反应4h，得到 羟甲基膦酸二乙酯，直接进行对甲苯磺酰化得到对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，经过水洗、 碳酸钠水溶液洗，共洗4次，得到产品纯度仍然很低，且产品后处理工序多，需要经过多次洗 脱，增加了废水量，并且收率低，成本高。
[0006] 吴小峰等采用亚磷酸二乙酯和多聚甲醛的水溶液反应2~4h，再用二氯甲烷萃取， 蒸馏后得羟甲基膦酸二乙酯，然后进行对甲苯磺酰化。此方法很难避免羟甲基膦酸二乙酯 的水分超标，将会吃掉很大一部分对甲苯磺酰氯，增加成本，且在最终产品中多产生一些杂 质。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的 合成方法，反应时间短，能耗低，产品后处理简单，收率高，纯度高。
[0008] 本发明所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：
[0009] (1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：向反应器中依次加入亚磷酸二乙酯、溶剂、催化剂、 多聚甲醛，升温反应，反应完毕，过滤，蒸馏除去溶剂，余下物为羟甲基膦酸二乙酯；
[0010] (2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成:将步骤（1)制得的羟甲基膦酸二乙酯降 温，加入二氯甲烷和对甲苯磺酰氯后，滴加缚酸剂，滴完后继续搅拌1.5~2.5h，再升温反 应，反应完毕，经萃取、水洗、蒸馏，余下物质即为粗产物，提纯得对甲苯磺酰氧甲基膦酸二 乙酯广品。
[0011]其中：
[0012] 步骤(1)中，所述的溶剂为甲苯、异丙醇、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一种， 优选为异丙醇。
[0013] 步骤（1)中，亚磷酸二乙酯与多聚甲醛的质量比为138:34.5~37.5。多聚甲醛优选 天津市大茂化学试剂厂产品。
[0014] 步骤(1)中，所述的催化剂为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺中的一种，优选为碳酸钾。 [0015] 步骤（1)中，所述的升温为升温至80~89°C。
[0016]步骤(2)中，所述的降温为降温至-1~1°C。
[0017]步骤(2)中，所述的缚酸剂为三乙胺，采用三乙胺能够缩短反应时间。
[0018] 所述的亚磷酸二乙酯、对甲苯磺酰氯与缚酸剂的摩尔比为1.0:0.9:1.15~1.25。 [0019] 步骤(2)中，所述的升温为升温至25~30°C。
[0020] 步骤(2)中，所述的提纯为采用分子蒸馏进行提纯。
[0021] 所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，反应式如下：
[0022] 步骤(1):
[0027] 综上所述，本发明的有益效果如下：
[0028] (1)本发明所述的溶剂与催化剂复配作用能够缩短反应时间，蒸馏出的溶剂能够 回收套用，节约能耗。
[0029] (2)本发明采用二氯甲烷作为对甲苯磺酰化的溶剂，减少了后处理工序，提高了收 率，收率能够达到80%以上;采用分子蒸馏提纯，得到的产品纯度高，达99%以上。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[0031] 实施例1
[0032]所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：
[0033] (1)向250mL三口瓶中依次加入30 · Og亚磷酸二乙酯、30mL异丙醇、1 · Og碳酸钾和 7. Sg多聚甲醛，升温至84°C反应，GC检测反应完全后（原料亚磷酸二乙酯剩余低于0.2%)， 过滤出碳酸钾，母液蒸出异丙醇回收套用，蒸馏剩余物为羟甲基膦酸二乙酯；
[0034] (2)将步骤（1)制得的羟甲基膦酸二乙酯降温至0°C，加入60mL二氯甲烷和37.3g对 甲苯磺酰氯后，滴加26.4g三乙胺，滴加完后继续搅拌2h，升温至26°C搅拌，TLC监测反应(对 甲苯磺酰氯无剩余时，停止反应），反应完毕，加入20g水洗涤反应过程生成的季铵盐，分液， 向下层二氯甲烷层中再加20g水洗涤一次，分液，保留二氯甲烷层，减压蒸出二氯甲烷，得粗 产物58.4g，采用分子蒸馏提纯后，得产品56. Ig，纯度为99.2%，收率为80.1 %。
[0035] 实施例2
[0036]所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：
[0037] (1)向250mL三口瓶中加入30 · Og亚磷酸二乙酯、30mL异丙醇、1 · Og碳酸钾和7 · 8g多 聚甲醛，升温至86°C反应，GC检测反应完全后（原料亚磷酸二乙酯剩余低于0.2%)，过滤出 碳酸钾，母液蒸出异丙醇回收套用，蒸馏剩余物为羟甲基膦酸二乙酯；
[0038] (2)将步骤（1)制得的羟甲基膦酸二乙酯降温至0°C，加入60mL二氯甲烷和37.3g对 甲苯磺酰氯后，滴加26.4g三乙胺，滴加完后继续搅拌2h，升温至26°C搅拌，TLC监测反应(对 甲苯磺酰氯无剩余时，停止反应），反应完毕，加入20g水洗涤反应过程生成的季铵盐，分液， 向下层二氯甲烷层中再加20g水洗涤一次，分液，保留二氯甲烷层，减压蒸出二氯甲烷，得粗 产物58.6g，采用分子蒸馏提纯后，得产品56.5g，纯度为99.1 %，收率为80.5%。
[0039] 实施例3
[0040]所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：
[0041 ] (1)向250mL三口瓶中依次加入30.(^亚磷酸二乙酯、3〇11^二氯甲烷、1.(^碳酸钾和 8.Og多聚甲醛，升温至82°C反应，GC检测反应完全后（原料亚磷酸二乙酯剩余低于0.2%)， 过滤出碳酸钾，母