专利名称：：用于二醇的区域选择性单-甲苯磺酰化的方法用于二醇的区域选择性单-甲苯磺酰化的方法介绍本领域熟知杂质，特别是金属杂质的浓度在API(活性药物中间体)的制备中应尽可能的低以避免费力且昂贵的纯化，例如重结晶。该限制造成对金属催化的API合成方法中试剂使用的严格局限性，并且一般要求只使用有限范围的基于金属，特别是重金属的试剂和中间体。一个通常所使用此类反应是区域选择性二醇单-曱苯磺酰化反应。该反应可不使用含金属催化剂来进行，然而，在许多实例当中，常观察到低转化率和/或选择性(定义为单-曱苯磺酰化产物与二-曱苯磺酰化产物的比率)。二丁基锡氧化物1(Bu2SnO)用于连二醇(vicinaldiol)2的区域选择性书亍生化是熟知的。自乂人Shanzer的原始i仑文(Shanzer,A.7^丄e"era1980,",221)，化学计量方法已广泛应用于糖化学(David,S.;Hanessian,S.Tetrahedron1985,41,643和Walkup,R.E.;Vemon,N.M.Wingard,R.E.,Jr.专利申请EP448413Al,1991)。该反应同样可以进行推广以使其它二醇官能化(Boons,G,J.;Castle,G.H.;Clase,A.;Grice,P.;Ley，S.V.;Pinel,C.Synlett1993,913)。不幸的是，由于该反应是化学计量的，因而它要求大量的需要进一步从反应混合物分开的二丁基锡氧化物。由Martinelli和合作者在1999年描述的催化方法(Martinelli,MJ.;Nayyar,N.K.;Moher,E.D.;Dhokte,U.P.;Pawlak,J.M.;Vaidyanathan,R.Org丄etters1999,1,447),在如三乙胺(Et3N)的常规碱的存在下，允许利用仅仅2molQ/o的Bu2SnO对二醇实行选择性单-曱苯磺酰化。在更近的i仑文(Martinelli，M丄；Vaidyanathan,R.;Pawlak,J.M;Nayyar,N.K.;Dhokte,U.P.;Doecke,C.W.;Zollars,L.M.H.;Moher,E.D.;Khau,V.V.;Ko§mrlj,B.J.Am.Chem.Soc.2002,124,3578)中，对该反应的机理方面进行了详迷(方案l)。假定了相应锡缩醛3的中间体形成，其也与化学计量方法中所分离的锡缩醛的反应性一致。方案1:Bii2SnO-催化的二醇单-甲苯磺酰化的催化方法。为简明起见，省略了表示在Martinelli的论文中的二聚物结构。如同3的锡缩醛中间体^皮认为比1更具反应性，且给出更具重现性的结果。在近来的论文中，Fasoli等(Fasoli,E.Caligiuri,A.;Servi,S.;Tessaro,D.J.Mol.Cat.A2006,244,41)记载了利用催化性Sn缩醛对二醇进行的单-苯曱酰化，该Sn缩醛来源于起反应的二醇本身或醇类如曱醇或异丙醇。发明人现已发现，在上述连二醇的区域选择性单-甲苯磺酰化的催化方法中，所述二丁基锡氧化物1的量可以令人惊奇地从公开的2mol%减少到0.1mol%,而没有任何转化率和选择性损失。发明人也已发现Sn-缩醛类(有利地不受起反应的二醇本身所约束，且有利地以固体形式)可用于上述连二醇的区域选择性单-甲苯磺酰化的催化方法中，优选以远低于2mol。/Q,特别地低于0.1mol%，且甚至低至0.001mol。/o的浓度，获得非常高的转化率和选择性。所述方法适用于不同市售二醇底物，并且主要优点在于在API中只残留痕量Sn(较低的ppm画范围)。
发明内容本发明涉及二丁基锡氧化物在低于2mol%，优选包括端点的2mol%至约0.05moiy。的范围，特别为约0.1moP/c)的浓度，用于区域选择性催化二醇单-曱苯磺酰化的用途。本发明也涉及用于区域选择性催化二醇单-曱苯磺酰化的方法，其包含下述步骤其中，使用低于2mol。/。的Y2SnO将包含式(Ia)的二醇部分的化合物甲苯磺酰化为包含式(Ib)的经曱苯磺酰化的二醇部分的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(la)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(lb)其中，Y选自Cw烷基、苯基和苯曱基；X选自Cl、Br和OTs;且n为等于1或2的整数。在一个实施方案中，Y2SnO的浓度范围为包括端点的2mol。/。至约0.05mol%。在另一个实施方案中，Y2SnO的浓度为约0.1mol%。本发明也涉及在用于区域选择性二醇单-曱苯磺酰化的催化方法中式(Ic)的缩醛类化合物(agenericacetalcompound)的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，Y选自d-6烷基、苯基和苯曱基。所述式(Ic)的缩醛类化合物可根据本领域熟知的制备方法制备，例如根据公开在EP448413Bl(NoramcoInc)的方法，该方法通过引用包括在本文中。所述式(Ic)的缩醛化合物也可以在式(la)的化合物经曱苯磺酰化时于原位形成。然而，优选所述式(Ic)的缩醛化合物不同于在区域选择性二醇单-曱苯磺酰化反应中形成的缩醛化合物。本发明也涉及在用于区域选择性二醇单-曱苯磺酰化的催化方法中式(Ic)的缩醛类化合物的用途，其中Y选自d-6烷基、苯基和苯甲基，其中式(Ic)的化合物的浓度低于约2mol%,优选约2moP/。至约0.0005molo/o的范围，更优选约0.1moP/o至约0.005mol。/o的范围。本发明也涉及用于催化性区域选择性二醇单-甲苯磺酰化的方法，其中，使用式(Ic)的缩醛类化合物将包含式(Ia)的二醇部分的化合物曱苯磺酰化为包含式(Ib)的经曱苯磺酰化的二醇部分的化合物，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(la)(lb)Y选自d—6烷基、苯基和苯甲基；X选自Cl、Br和OTs;且n为等于1或2的整数。根据一个实施方案，式(Ic)的缩醛类化合物的浓度低于约2mol%,优选约2molo/o至约0.0005moP/o的范围，优选约0.1moP/o至约0.005mol%的范围。根据另一个实施方案，Y为丁基。根据另一个实施方案，式(Ic)的缩醛类化合物为2,2-二丁基-[1,3,2]二氧杂锡杂戊环(dioxastannolane),其是市售可得的原材料。在本申请的框架内，曱苯磺酰基是对曱苯磺酸根的缩写。它是强酸(也即对甲苯磺酸)的共辄碱。所述甲苯磺酰基团，和其它磺酸根一样，是高反应性的离去基团。向分子中导入曱苯磺酰基团的方法被称作单-甲苯石黄酰化。在本申请的框架内，二醇部分是包含通过至少2个和至多3个碳原子隔开的至少两个轻基基团的部分。在本申请的框架内，"区域选择性"意味着反应仅发生在伯醇上。结果和讨论A.乙酸8-氟-11-「2-羟基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)丙基l-l(Ul-二氢-5H-二苯并『a,dl环庚烯-10-基酯(化合物6a)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>使用各种条件将化合物2a曱苯磺酰化。简而言之(实验室步骤(O.lmol规模)在25°C,向曱苯(1.2L/mol)中的化合物2a(34.4g，0.lmol)中添加化合物1(各种量)。搅拌该混合物1小时。添加二异丙基乙基胺、三乙胺或吡啶(各种量)并搅拌反应混合物5分钟。添加曱苯磺酰氯(各种量)并在该温度下搅拌反应混合物16小时。添加盐酸1N(150ml)并剧烈搅拌混合物。水相的pH为1至2;有机相在硫酸钠上过滤并进一步用于下一步。实施例17进一步地在中试规模(35mol规模)上进行向曱苯(34L)中的化合物2a中添加化合物1(9g,0.25g/mo1)，并在25。C搅拌该混合物1小时。添加N，N-二异丙基乙基胺(5.0kg，38.4mo1),继之以曱苯磺酰氯(7.0kg,36.8mo1)。在25。C搅拌反应混合物16小时后，添加在水中的HC11N(1.35叫.)。水层的pH为1至2。有机层以Na2S04(3.5kg)干燥并原样用于下一步骤。估计收率为80%。结果示于表1。根据式2a和6a的化合物由Mao，Hua;Koukni,Mohamed;Kozlecki,Tomasz;Compernolle,Frans;Hoornaert,GeorgesJ.的"Diastereoselectivesynthesisoftrans-fusedtetrahydropyranderivativesof5H國dibenzo[a,d]cycloheptene"TetrahedronLetters(2002),43(48),8697-8700已知。由表1可见，在催化的单-甲苯石黄酰化反应中Bu2SnO的量可以降低至低如0.1mol%。与Martinelli(Martinelli,M.J.;Nayyar,N.K.;Moher,E.D.;Dhokte,U.P.;Pawlak,J.M.;Vaidyanathan,R.Org丄etters1999,1,447.)不同，当使用Et3N时，形成了一些不明的杂质，而二异丙基乙基胺(i-Pr2NEt,H加ig，s碱)则给出更干净的反应。然而，我们认为后面这一点可能强烈地取决于所使用的底物。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>*HPLC,面积％。除非另有说明，否则样品在反应1小时后进行分析。在3、6或24小时后未观察到有利的进展。B.2,2-二丁基[1,3,2]二氧杂锡杂戊环的制备锡缩醛2,2-二丁基[1,3,2]二氧杂锡杂戊环由Bu2SnO和乙二醇按照下述程序(方案3)制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>方案3下述实验仅在实验室规模(O.lmol)进行。将化合物l(24.9g,O.lmol)溶解于甲苯(100ml,lL/mol)。在25。C添加乙二醇(28ml，5eq.)。在110-114。C共沸地除去水并在该温度下搅拌反应混合物5小时。逐渐冷却后(12小时内110°C—20°C),过滤沉淀物3a，洗涤并在40。C真空干燥。收率27.4g(93%)。化合物3b原样用作进一步实验。为分析目的，将10g样品在曱苯(40ml,4ml/g)中以逐渐冷却(10小时内110°C—20°C)来重结晶。分析计算d。H2202Sn:C,41.00;H,7.57。实测C,40.68;H,7.70。NMR^画CDCl3:0.9(t,6H),1.3(m,4H),1.4(m,4H),1.63(m,4H),3.62(s,4H)C.使用缩醛类化合物3a的区域选择性二醇单-甲苯磺酰化使用缩醛类化合物3a按照方案2对一系列化合物进行单-曱苯磺酰化反应。简而言之，在室温下搅拌相应的二醇、甲锡亚烷基缩醛3a、iPr2NEt和TsCl以各种量的混合物16小时。添加盐酸1N(1.5eq.)并剧烈搅拌混合物。有机相以硫酸钠过滤并原样用于下一步骤。结果示于表2。由表2可见，在催化的单-甲苯磺酰化反应中化合物3a的量可以降低至低如0.001mol%。这表现出在现有技术制备方法之上的重大改良，并且允许以非常低的Sn浓度来进行API's的生产。表2编号底物Bu2SnO(mol%)1j。(mol0/0)0,10.10.0S0.010.0050.0010.0005转化率(％)选择性(单二)1OH)"'"oh(,OAc9796:497978496:4>99:1>99:1''2OH9695:597979294858197:397:398:295:595:589:113OH9599:19798928770>99:1>99:199:199:1%:44OH9599:1959596926399:198:295:593:770:305*OH93888884830-6*85868668---底物1至4:%转化率和选择性基于HPLC面积％。底物5和6:%转化率和选择性基于GC面积％。*GC色谱并未显示任何二曱苯磺酰化或起始原料，使用HPLC的分析显示一些二曱苯磺酰化。ii权利要求1.二丁基锡氧化物以低于2mol％的浓度用于区域选择性催化二醇单-甲苯磺酰化的用途。2.用于区域选择性催化二醇单-曱苯磺酰化的方法，包含如下步骤其中，使用低于2moiy。的Y2SnO将包含式(Ia)的二醇部分的化合物曱苯磺酰化为包含式(Ib)的经甲苯磺酰化的二醇部分的化合物，OHOHY2SnO9HaTs''(CH2)nATsX''(CH2)n、、(la)(lb)其中，Y选自Cw烷基、苯基和苯曱基；X选自Cl、Br和OTs;且n为等于l或2的整数。3.权利要求1所述的用途或权利要求2所述的方法，其中，Y2SnO的浓度在包括端点的2moP/。至约0.05mol。/。的范围内。4.权利要求3所述的用途，其中，Y2SnO的浓度为约0.1mol%。5.式(Ic)的缩醛类在用于区域选择性二醇单-曱苯磺酰化的催化方法中的用途，Y、，YSnU(Ic)(lc)其中，Y选自Cw烷基、苯基和苯甲基。6.用于催化性区域选择性二醇单-曱苯磺酰化的方法，包含如下步骤其中，使用式(Ic)的化合物将包含式(Ia)的二醇部分的化合物曱苯磺酰化为包含式(Ib)的经曱苯磺酰化的二醇部分的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中Y选自Cw烷基、苯基和苯曱基；X选自Cl、Br和OTs;且n为等于l或2的整数。7.权利要求5所述的用途或权利要求6所述的方法，其中，式(Ic)的缩醛类化合物的浓度为低于约2mol%,优选约2molQ/。至约0.0005mol%的范围，优选约0.1moP/o至约0.005moP/o的范围。8.权利要求1-6中任一项所述的方法或用途，其中，Y为丁基。9.权利要求1-7中任一项所述的方法或用途，其中化合物(Ic)为2,2-二丁基-[1,3,2]二氧杂锡杂戊环。全文摘要本发明涉及二丁基锡氧化物以低于2mol％的浓度用于区域选择性催化性二醇单-甲苯磺酰化的用途。本发明也涉及式(Ic)的缩醛类化合物在用于区域选择性二醇单-甲苯磺酰化的催化方法中的用途，其中Y选自C<sub>1-6</sub>烷基、苯基和苯甲基。所述式(Ic)的缩醛类化合物的浓度低于约2mol％，优选为约2mol％至约0.0005mol％的范围，优选为0.1mol％至约0.005mol％的范围。文档编号C07C303/28GK101535243SQ200780042585公开日2009年9月16日申请日期2007年11月9日优先权日2006年11月17日发明者M·J·M·A·吉劳姆,Y·L·兰申请人:詹森药业有限公司