专利名称：对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯生产新工艺的制作方法
对曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯生产新工艺
(-財支术领域本发明属于医药中间体的生产工艺，具体是核苷类抗爱 滋病毒药物关键中间体对曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯生产新工艺。
仁)
背景技术：
新型核苷类抗爱滋病毒、乙肝病毒的药物泰诺福韦是 由美国Gilead Science公司开发并经FDA批准上市，我国于2000年12月 批准该药在中国进行临床试验，该药已于2006年底面世。
泰诺福韦合成过程中的关键中间体一对曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙 酯，目前主要采用亚磷酸二乙酯、曱苯以及曱醛在一定的温度下反应制 备羟曱基膦酸二乙酯，再在反应釜中加入氢氧化钠作为催化剂与对曱苯 磺酰氯反应制备而成。此工艺主要存在下述不足(l)使用曱醛溶液，反 应不够充分，收率较低，且污染较大；(2)反应时间长，由于使用的溶剂 曱苯等没有回收，导致成本增加，对环境污染增大；(3)产品纯度#交低。
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发明内容
本发明的目的就是提供一种生产对曱苯磺酰氧曱基膦 酸二乙酯的新工艺，该工艺反应时间短，产品收率高，对环境污染 小，所生产出的产品纯度较高。
本发明包括下述步骤
(1) 羟甲基膦酸二乙酯的合成
取亚磷酸二乙酯7-10重量份、多聚甲醛l-3重量份、水3-5重量份 置于反应釜内，在50-6(TC下搅拌反应2-4小时，反应完毕降至室温， 再向其中加入15-20重量份氯仿萃取，分出水层后，蒸馏回收氯仿，蒸 馏剩余物即为羟甲基膦酸二乙酯。
(2) 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成
取水5-12重量份，对曱苯磺酰氯15-20重量份，由步骤a合成出的 羟曱基膦酸二乙酯7-IO重量份，缚酸剂5-10重量份，在45-55。C下反应 8-10小时，降至室温，加入30-35重量份曱苯萃取，分出水层，曱苯层过滤后蒸馏回收甲苯，蒸镏剩余物即为对曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯。
上述工艺步骤(2)中所用的縛酸剂是氨水或碳酸钠中的 一种。
本发明的反应式是
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本工艺与现有技术相比，具有以下特点
(1) 采用亚磷酸二乙酯、多聚甲醛为起始原料，合成羟曱基膦酸二 乙酯，原料相对易得，成本也较低；
(2) 在对曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯的合成中，利用氨水或硫酸钠 等缚酸剂做催化剂，减弱了物料对设备的腐蚀，有效的延长了设备的 使用寿命；同时，反应时间从15小时缩短至10小时，产品的摩尔收率 由65°/4是高至80°/。；
(3) 合成过程中的有机溶剂及水均回收套用，提高了溶剂的使用
率，减少了对环境的污染，节约了成本；
(4) 甲苯层过滤采用高精密的过滤器，有效地过滤了杂质，保^l了 该产品的质量。
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图l是本发明的工艺流程示意图。 (E)
具体实施例方式
实施例l: (l)羟曱基膦酸二乙酯的合成取70kg亚磷酸二乙酯、10kg多聚甲醛、30kg水分别置于反应釜内，开始搅拌，升温至50-60°C 之间，保温反应2-4小时，反应完毕降至室温，继续加入150kg氯仿萃 取，分层，分离水层并回收套用，常压蒸馏有机层回收氯仿，得蒸馏 剩余物羟曱基膦酸二乙酯85kg。
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成取50kg水，150kg对甲苯 磺酰氯，70kg羟曱基膦酸二乙酯，50kg氨水，升温至45-55 。C反应8-10 小时，降至室温，加入300kg曱苯萃取，分离水层并回收套用，曱苯层 过滤后减压回收曱苯，曱苯可套用，得蒸馏剩余物对甲苯磺酰氧曱基 膦酸二乙酯115kg。
实施例2: (l)羟曱基膦酸二乙酯的合成取100kg亚磷酸二乙酯、 30kg多聚曱醛、50kg水分别置于反应釜内，开始搅拌，升温至50-60。C 之间，保温反应2-4小时，反应完毕降至室温，继续加入150kg氯仿萃 取，分层，分离水层并回收套用，常压蒸馏有机层回收氯仿，即得蒸 馏剩余物羟曱基膦酸二乙酯118kg。
(2)对曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯的合成取120kg水，230kg对曱 苯磺酰氯，100kg羟曱基膦酸二乙酯，100kg氨水，升温至45-55。C反应 8-10小时，降至室温，加入350kg甲苯萃取，分离水层并回收套用，甲 苯层过滤后减压回收甲苯，甲苯可套用，得蒸馏剩余物对曱苯磺酰氧 曱基膦酸二乙酯145kg。
实施例3: (l)羟甲基磷酸二乙酯的合成取85kg亚磷酸二乙酯、 20kg多聚曱酪、40kg水分别置于反应釜内，开始搅拌，升温至50-60。C 之间，保温反应2-4小时，反应完毕降至室温，继续加入150kg氯仿萃 取，分层，分离水层并回收套用，常压蒸馏有机层回收氯仿，得蒸馏 剩余物羟甲基膦酸二乙酯10 5 k g 。
(2)对曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯的合成取80kg水，180kg对曱苯 磺酰氯，85kg羟甲基膦酸二乙酯，80kg氨水，升温至45-55 。C反应8-10 小时，降至室温，加入320kg曱苯萃取，分离水层并回收套用，甲苯层 过滤后减压回收曱苯，曱苯可套用，得蒸馏剩余物对曱苯磺酰氧甲基 膦酸二乙酯140kg。
权利要求
1.对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯生产新工艺，其特征在于包括下述步骤a.羟甲基膦酸二乙酯的合成取亚磷酸二乙酯7-10重量份、多聚甲醛1-3重量份、水3-5重量份置于反应釜内，在50-60℃下搅拌反应2-4小时，反应完毕降至室温再向其中加入15-20重量份氯仿萃取，分出水层后，蒸馏回收氯仿，蒸馏剩余物即为羟甲基膦酸二乙酯；b.对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成取水5-12重量份，对甲苯磺酰氯15-20重量份，由步骤a合成出的羟甲基膦酸二乙酯7-10重量份，缚酸剂5-10重量份，在45-55℃下反应8-10小时，降至室温，加入30-35重量份甲苯萃取，分出水层，甲苯层过滤后蒸馏回收甲苯，蒸馏剩余物即为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
2. 根据权利要求l所述的对曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯生产新工 艺，其特征在于所述的缚酸剂是氨水或碳酸钠中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种核苷类抗爱滋病毒药物关键中间体—对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的生产工艺，该工艺主要以亚磷酸二乙酯、多聚甲醛为原料，在50-60℃之间反应2-4小时，制备出羟甲基膦酸二乙酯，再以此为原料，加入对甲苯磺酰氯，并以缚酸剂作为催化剂，在45-55℃之间反应8-10小时，加入有机溶剂萃取分离、蒸馏后制得；本发明工艺反应时间短，产品收率高，对环境污染小，所制得的产品纯度高。
文档编号C07F9/00GK101565433SQ20081004741
公开日2009年10月28日 申请日期2008年4月22日 优先权日2008年4月22日
发明者吴小峰 申请人:吴小峰