液蒸出二氯甲烷回收套用，蒸馏剩余物为羟甲基膦酸二乙酯；
[0042] (2)将步骤（1)制得的羟甲基膦酸二乙酯降温至-1°C，加入60mL二氯甲烷和37.3g 对甲苯磺酰氯后，滴加25.3g三乙胺，滴加完后继续搅拌1.5h，升温至26°C搅拌，TLC监测反 应(对甲苯磺酰氯无剩余时，停止反应），反应完毕，加入20g水洗涤反应过程生成的季铵盐， 分液，向下层二氯甲烷层中再加20g水洗涤一次，分液，保留二氯甲烷层，减压蒸出二氯甲 烷，得粗产物56.3g，采用分子蒸馏提纯后，得产品54. Ig，纯度为99.0%，收率为77.2%。
[0043] 实施例4
[0044] 所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：
[0045] (1)向250mL三口瓶中依次加入30.0 g亚磷酸二乙酯、30mLN，N-二甲基甲酰胺、1.0 g 碳酸钾和8.Og多聚甲醛，升温至82°C反应，GC检测反应完全后(原料亚磷酸二乙酯剩余低于 0.2%)，过滤出碳酸钾，母液蒸出N，N-二甲基甲酰胺回收套用，蒸馏剩余物为羟甲基膦酸二 乙醋；
[0046] (2)将步骤（1)制得的羟甲基膦酸二乙酯降温至-1°C，加入60mL二氯甲烷和37.3g 对甲苯磺酰氯后，滴加25.3g三乙胺，滴加完后继续搅拌1.5h，升温至26°C搅拌，TLC监测反 应(对甲苯磺酰氯无剩余时，停止反应），反应完毕，加入20g水洗涤反应过程生成的季铵盐， 分液，向下层二氯甲烷层中再加20g水洗涤一次，分液，保留二氯甲烷层，减压蒸出二氯甲 烷，得粗产物57.4g，采用分子蒸馏提纯后，得产品55.3g，纯度为99.1 %，收率为79.0%。
[0047] 实施例5
[0048]所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：
[0049] (1)向250mL三口瓶中依次加入30 · Og亚磷酸二乙酯、30mL异丙醇、1 · Og碳酸钠和 7.5g多聚甲醛，升温至80°C反应，GC检测反应完全后（原料亚磷酸二乙酯剩余低于0.2%)， 过滤出碳酸钠，母液蒸出异丙醇回收套用，蒸馏剩余物为羟甲基膦酸二乙酯；
[0050] (2)将步骤（1)制得的羟甲基膦酸二乙酯降温至1°C，加入60mL二氯甲烷和37.3g对 甲苯磺酰氯后，滴加27.5g三乙胺，滴加完后继续搅拌2.5h，升温至26°C搅拌，TLC监测反应 (对甲苯磺酰氯无剩余时，停止反应），反应完毕，加入20g水洗涤反应过程生成的季铵盐，分 液，向下层二氯甲烷层中再加20g水洗涤一次，分液，保留二氯甲烷层，减压蒸出二氯甲烷， 得粗产物54.4g，采用分子蒸馏提纯后，得产品51.9g，纯度为99.1 %，收率为74.1 %。
[0051 ] 实施例6
[0052]所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：
[0053] (1)向250mL三口瓶中依次加入30.(^亚磷酸二乙酯、3〇!1^甲苯丄(^三乙胺和7.58 多聚甲醛，升温至88°C反应，GC检测反应完全后（原料亚磷酸二乙酯剩余低于0.2%)，过滤 出三乙胺，母液蒸出甲苯回收套用，蒸馏剩余物为羟甲基膦酸二乙酯；
[0054] (2)将步骤（1)制得的羟甲基膦酸二乙酯降温至1°C，加入60mL二氯甲烷和37.3g对 甲苯磺酰氯后，滴加27.5g三乙胺，滴加完后继续搅拌2.5h，升温至29°C搅拌，TLC监测反应 (对甲苯磺酰氯无剩余时，停止反应），反应完毕，加入20g水洗涤反应过程生成的季铵盐，分 液，向下层二氯甲烷层中再加20g水洗涤一次，分液，保留二氯甲烷层，减压蒸出二氯甲烷， 得粗产物55.4g，采用分子蒸馏提纯后，得产品52.8g，纯度为99.1 %，收率为75.4 %。
【主权项】
1. 一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:包括如下步骤： (1) 羟甲基膦酸二乙酯的合成：向反应器中依次加入亚磷酸二乙酯、溶剂、催化剂、多聚 甲醛，升温反应，反应完毕，过滤，蒸馏除去溶剂，余下物为羟甲基膦酸二乙酯； (2) 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：将步骤（1)制得的羟甲基膦酸二乙酯降温， 加入二氯甲烷和对甲苯磺酰氯后，滴加缚酸剂，滴完后继续搅拌1.5~2.5h，再升温反应，反 应完毕，经萃取、水洗、蒸馏，余下物质即为粗产物，提纯得对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯产 品。2. 根据权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:步骤 (1)中，所述的溶剂为甲苯、异丙醇、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一种。3. 根据权利要求2所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:步骤 (1)中，所述的亚磷酸二乙酯与多聚甲醛的质量比为138:34.5~37.5。4. 根据权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:步骤 (1)中，所述的催化剂为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺中的一种。5. 根据权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:步骤 (1) 中，所述的升温为升温至80~89°C。6. 根据权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:步骤 (2) 中，所述的降温为降温至-1~1°C。7. 根据权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:步骤 (2)中，所述的缚酸剂为三乙胺。8. 根据权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:所述 的亚磷酸二乙酯、对甲苯磺酰氯与缚酸剂的摩尔比为1. 〇: . 9:1.15~1.25。9. 根据权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于:步骤 (2)中，所述的升温为升温至25~30°C。10. 根据权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，其特征在于：步 骤(2)中，所述的提纯为采用分子蒸馏进行提纯。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法。所述方法包括如下步骤：(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：向反应器中依次加入亚磷酸二乙酯、溶剂、催化剂、多聚甲醛，升温反应，反应完毕，过滤，蒸馏除去溶剂，余下物为羟甲基膦酸二乙酯；(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：将步骤(1)制得的羟甲基膦酸二乙酯降温，加入二氯甲烷和对甲苯磺酰氯后，滴加缚酸剂，滴完后继续搅拌1.5～2.5h，再升温反应，反应完毕，经萃取、水洗、蒸馏，余下物质即为粗产物，提纯得对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯产品。本发明能耗低，产品后处理简单，收率高，能够达到80％以上，纯度高，达99％以上。
【IPC分类】C07F9/40
【公开号】CN105541910
【申请号】CN201510969360
【发明人】马永祥, 赵攀峰, 钱长健, 李珊珊, 李佳
【申请人】山东金城医药化工股份有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月21日