专利名称：西多福韦及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于抗病毒化学药物领域，具体涉及到一种抗巨细胞病毒药物西多福韦及其中间体的制备方法。
背景技术：
巨细胞病毒(Cytomegaoviyns，CMV)是一种疱疹病毒组DNA病毒。分布广泛，有与其他动物皆可遭受感染，引起以生殖泌尿系统，中枢神经系统和肝脏疾患为主的各系统感染，从轻微无症状感染直到严重缺陷或死亡。所有年龄段的人群都可感染，尤其是新生儿、器官移植者和免疫功能缺陷者。CMV在人群中感染非常广泛，我国成人感染率达95％以上，通常呈隐性感染，多数感染者无临床症状，但在一定条件下侵袭多个器官和系统可产生严重疾病。病毒可侵入肺、肝、肾、唾液腺、乳腺其他腺体，以及多核白细胞和淋巴细胞，可长期或间隙地自唾液、乳汗血液、尿液、精液、子宫分泌物多处排出病毒。通常口腔，生殖道，胎盘，输血或器官移植等多途径传播。
西多福韦(Cidofovir)是开环核苷酸类似物，能抑制病毒DNA聚合酶，对人CMV有强的抑制作用，对单纯疱疹病毒(HSV)、带状疱疹病毒(VZV)、人类乳头瘤病毒(HPV)等也有很强的活性。化学名为(S)-N1-[(3-羟基-2-磷酸甲氧基)甘油醇]-N4-胞嘧啶，由美国Gilead公司开发，1996年5月美国FDA批准注射用西多福韦上市，法国和加拿大也相继批准使用，商品名为Vistide。西多福韦的CAS number为113852-37-2，分子式为C8H14N3O6P，其结构为
西多福韦进入人体被细胞吸收后，在细胞胸苷激酶的作用下转化为活性代谢物单磷酸酯、二磷酸酯和与磷酸胆碱的加成物。西多福韦二磷酸酯通过抑制CMV的DNA聚合酶，竞争性地抑制脱氧胞嘧啶核苷-5′-三磷酸酯整合入病毒的DNA，减缓DNA的合成，并使病毒DNA失去稳定性，从而抑制病毒的复制。它在临床上表现较为优越的治疗作用。
合成西多福韦关键的中间体是化合物(S)-N1-[(3-羟基-2-磷酸二乙酯甲氧基)甘油醇]-N4-胞嘧啶，现有技术中有以下合成工艺公开。J.Med.Chem.1989，32，1457～1463公开了一种合成工艺
虽然步骤短，但是其手性原料(S)-三苯甲氧基甲基环氧乙醇价格昂贵，不易制备，不适合工业化生产；而且工艺中伯醇羟基保护基Tr难以脱除，且脱除的时间比较长，不利于有机物的制备。
专利公开号为CN1690065A、CN1690066A及CN1690067A的中国专利申请于2005年11月2日公开了另外一条合成路线
从该合成路线来看，该工艺步骤较长，反应得到的收率较低；而且反应过程中生成的副反应较多，得到的产品难以纯化，反应应用得到限制，也不适合工业化生产。
专利公开号为CN101205215A的中国专利申请于2008年6月25日公开了有一种合成路线
本路线由于直接使用(R)-环氧氯丙烷与胞嘧啶缩合制备中间体，由于胞嘧啶的嘧啶环的碱性，导致环氧环很容易发生开环反应，所以该反应的副反应多，产品也不易纯化，也不适合工业化生产。鉴于该物质在临床应用较为优越的治疗作用，寻找一种步骤较少产率较高又经济实用，易于控制经济成本的合成工艺是目前较为迫切的需求。本发明由此而来。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种西多福韦及其中间体的制备方法，该方法解决了现有技术中西多福韦及其中间体的合成工艺合成收率较低或者合成工艺中产生较多的副反应产物难于分离或合成工艺不够经济不适用于工业产业化等问题。
为达到解决上述现有技术中的问题，本发明采用的技术方案是 一种结构为下式(I)的化合物的制备方法，
其中R1选自H、苯甲酰基、对甲氧苯酰基、苯酰基、异丁酰基、甲酰基和乙酰基；R2选自H、任选取代的C1-4的烷基，所述烷基可被-OOC-C1-8烷基、-OCOO-C1-4烷基取代；R3同R2定义； 所述制备方法包括以下步骤 (1)在碱性环境下，式(II)的化合物 R-OH(II) 其中所述R选自苄基、任选取代的C1-4的烷基、三苯基甲基、对甲苯磺酰基；在适宜的催化剂存在的条件下与环氧卤代丙烷反应得到式(III)的化合物；
(III) 其中R同上定义；优选的环氧卤代丙烷选自环氧氯丙烷、环氧溴丙烷； (2)在适宜的溶剂条件下，胞嘧啶与式(IV)的化合物 R4-X(IV)； 其中R4选自苯甲酰基、对甲氧苯酰基、苯酰基、异丁酰基、甲酰基和乙酰基； X选自Cl、Br； 反应得到式(V)的化合物；
(V)；其中R1同上定义； (3)在适宜的溶剂存在条件下，步骤(1)和步骤(2)获得的化合物缩合得到式(VI)的化合物；
(VI)；R，R1同上定义； (4)在适宜的溶剂存在条件下，式(VI)的化合物与对甲苯磺酰氧甲基亚磷酸二乙酯反应得到式(VII)的化合物；
(VII)，其中R，R1、R2、R3同上定义； (5)式(VII)的化合物在适宜的压力下与得到式(VIII)的化合物；
(VIII)，其中R1、R2、R3同上定义。
优选的，所获得的化合物为(S)-N1-[(3-羟基-2-磷酸二乙酯甲氧基)甘油醇]-N4-胞嘧啶，其中R1、R4为H，R2、R3为乙基。
优选的，所获得的化合物为(S)-N1-[(3-羟基-2-磷酸甲氧基)甘油醇]-N4-胞嘧啶；R1、R2、R3、R4均为H。
优选的，当所获得的化合物为(S)-N1-[(3-羟基-2-磷酸甲氧基)甘油醇]-N4-胞嘧啶时，所述方法还包括 (A)在合适的温度和PH溶液条件下，脱氨基保护反应得到式(IX)的化合物；
(IX)； 其中R2选自H、任选取代的C1-4的烷基，所述烷基可被-OOC-C1-8烷基、-OCOO-C1-4烷基取代；R3同R2定义； (B)在合适的温度和PH溶液条件下，羟基脱保护反应得到化合物(S)-N1-[(3-羟基-2-磷酸甲氧基)甘油醇]-N4-胞嘧啶。
优选的，所述步骤(A)中所述的温度范围在0-70℃；所述的溶剂选自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃的至少一种，所述的PH值范围在1-7。
优选的，所述步骤(B)中所述的温度范围在0-50℃；所述的溶剂选自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，水，四氢呋喃，二氯甲烷中的至少一种。
优选的，所述步骤(1)中的催化剂选自三氯化铝、三氟化硼乙醚、三氯化磷； 优选的，所述步骤(2)中溶剂选自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，苯，甲苯，吡啶的一种或两种以上，其温度范围控制在0～50℃间。
优选的，所述步骤(3)和所述步骤(4)中溶剂选自乙酸乙酯，甲醇，甲苯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺的一种或两种以上，步骤(3)中温度范围控制在50-150℃间；步骤(4)中温度控制范围在-20-20℃内。
优选的，所述步骤(5)中温度范围在0-100℃；所述的溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，四氢呋喃中的至少一种；所述的压力范围控制在1-50atm。
本发明的技术方案可以通过以下的合成路线来表示
本发明人经过反复研究，通过上述合成路线制备了一种西多福韦中间体。更重要的是本发明人提供了不同于现有技术合成西多福韦中间体的方法。当然，本发明提供的合成方法也可以用来合成西多福韦，其合成路线如下
更为具体，本发明的技术方案优选采用环氧氯丙烷和胞嘧啶为原始材料来合成西多福韦；其合成路线如下
从合成路线可知，由于对环氧氯丙烷先进行开环反应引入羟基保护基，使得环氧有机物在与胞嘧啶反应时，环氧环不会因为嘧啶环的碱性而断裂开环，这样减少了与胞嘧啶反应的其他一些副反应，也同时减少了后续的纯化步骤。
发明人采用分别合成西多福韦的糖基部分中间体和碱基部分中间体；通过糖基部分中间体和碱基部分中间体的缩合形成西多福韦的关键中间体，将关键中间体脱保护步骤形成西多福韦。
同上的合成路线，以环氧卤代丙烷为原始原料，将其在路易斯酸为催化剂环境下与醇进行反应得到醇羟基被保护的环氧醚，完成糖基部分中间体的合成。以胞嘧啶为原料在适当的溶剂中反应得到氨基保护的胞嘧啶。
本发明最优选的技术方案可以按以下进行 以(R)-环氧氯丙烷为起始原料，在温度范围在0-100℃和以路易斯酸的一种作为催化剂条件下，环氧开环反应得到(S)-1-苄氧基-2，3-环氧丙烷。以胞嘧啶为原料，在温度范围0-50℃和选自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，苯，甲苯，吡啶或混合溶剂条件下，反应得到N-苯甲酰基胞嘧啶。
将上述步骤得到的化合物(S)-1-苄氧基-2，3-环氧丙烷和N-苯甲酰基胞嘧啶在温度范围50-150℃和选自乙酸乙酯，甲醇，甲苯，四氢呋喃，DMF或其混合溶剂条件下，缩合反应得到化合物(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-羟基-3-苄氧基)丙基]胞嘧啶。
将得到的化合物(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-羟基-3-苄氧基)丙基]胞嘧啶在温度-20-20℃范围内和选自乙酸乙酯，甲醇，甲苯，四氢呋喃，DMF溶剂或混合溶剂条件下，与对甲苯磺酰氧甲基亚磷酸二乙酯反应得到化合物(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸二乙酯甲氧基-3-苄氧基)丙基]胞嘧啶。将化合物(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸二乙酯甲氧基-3-苄氧基)丙基]胞嘧啶在合适的温度、选自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，四氢呋喃的溶剂或混合溶剂和压力范围在1-50atm下，脱苄基保护反应得到化合物(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸二乙酯甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶。
将(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸二乙酯甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶在温度范围在0-50℃、选自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，水，四氢呋喃，二氯甲烷的溶剂或混合溶剂和PH值范围在1-7的条件下脱苯甲酰基保护得到化合物(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶。
将(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶在温度范围在0-70℃和选自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃的溶剂或混合溶剂条件下水解得到西多福韦。
当然，本发明人在长期研究中，发现合成路线中反应的时间、反应的温度、反应时采用的溶剂以及反应物的用量对反应的收率产生较大的影响。
反应时间 本发明步骤中对反应的时间有一定的要求；如步骤(1)中，形成时式(III)的化合物需要10h以上的反应时间，优选采用气谱跟踪反应结束以尽量达到反应完全；当然步骤(1)中最优选反应20小时。步骤(4)中式(VI)的化合物与对甲苯磺酰氧甲基亚磷酸二乙酯反应得到式(VII)的化合物需要2h以上的时间，最优选的反应时间是5h。优选技术方案中西多福韦的合成步骤(B)需要10h以上的时间，最优选的反应时间是48h。当然本发明其他反应时间没有特殊的限制，只要不影响本发明的发明目的即可。
反应温度 在本发明技术方案的合成工艺中，有一些步骤对反应的温度影响较为敏感。步骤(2)中胞嘧啶形成氨基保护的胞嘧啶在室温条件下即可完成，当然也可以采用其他的温度，但不影响本发明为限。优选的技术方案中采用羟基脱保护反应得到化合物(S)-N1-[(3-羟基-2-磷酸甲氧基)甘油醇]-N4-胞嘧啶也对反应温度没有过多的限制。
而步骤(1)的反应对反应温度要求0～100℃的范围；优选的反应温度在10℃以下进行。步骤(3)要求反应温度在50～150℃范围内进行，优选的反应温度在110℃左右进行。步骤(4)中温度通常控制在-20-20℃下进行；优选的温度是10℃左右。优选的合成西多福韦的技术方案中步骤(B)反应时温度控制在0-70℃，最优选的反应温度控制在60℃。其他反应步骤在常温控制下进行。
溶剂或催化剂的选择 如本领域普通技术人员所知道的那样，反应中溶剂或催化剂的选择对反应的进行通常起到较为重要的作用。本发明步骤(1)优选采用路易斯酸作为催化剂；所述的路易斯酸选自三氯化铝、三氟化硼乙醚、三氯化磷；最优选的采用三氯化铝。本发明步骤(2)采用的溶剂选自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，苯，甲苯，吡啶，最优选采用吡啶。本发明步骤(3)和步骤(4)中溶剂优选采用选自乙酸乙酯，甲醇，甲苯，四氢呋喃，DMF的一种和一种以上的混合溶剂。其他步骤不再赘述。
反应物的用量 本发明中采用的原料可以是胞嘧啶和环氧氯丙烷；从原料经济的角度，本发明从胞嘧啶和环氧氯丙烷来合成西多福韦或其中间体；当然，本领域普通技术人员能了解的那样，可以通过本发明合成的中间体直接得到西多福韦的关键中间体或西多福韦。
如合成路线所示的那样，本发明中采用的原料配比可以通过实验得到；如步骤(1)醇与环氧卤代丙烷的摩尔配比优选在1∶1～5，优选为1∶4。其他步骤可以类推不再详述。
本发明的有益效果 1、本发明采用的原料如胞嘧啶、环氧卤代丙烷均是市场常见的试剂，价格低廉，所以本发明技术方案的合成工艺成本较小。
2、本发明人经实验证实，本发明采用的合成工艺获得西多福韦或其关键中间体的收率较高，并且由于合成工艺中副反应少，产生的副反应产物少，所以该工艺适用于工业化生产。
3、由于本发明中采用的实验条件为一般工业生产中常见的，所以本发明合成工艺操作较为简便，容易上手。
综上所述，本发明提供了一种抗病毒药物西多福韦及其中间体的制备方法，从原料(R)-环氧氯丙烷出发，合成手性中间体(S)-1-苄氧基-2，3-环氧丙烷，经酰化、缩合、醚化、脱苄基保护、水解、脱苯甲酰基保护、酸化等反应制得西多福韦或其关键中间体，该合成工艺操作简便，成本较低，收率较高，污染较小，适于工业化生产。
具体实施例方式 以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1西多福韦的制备 (S)-1-苄氧基-2，3-环氧丙烷的制备 将21.6g(0.2mol)的苄醇加入到120mL50％的氢氧化钠中，降温到0℃，经30min，滴加入74g(0.8mol)(R)-环氧氯丙烷，然后于10℃以下反应20h，气谱跟踪反应结束。反应物倒入70mL冰水中。用二氯乙烷萃取(2×70mL)，合并，50mL水洗1次，50mLNaCl饱和溶液洗一次，无水硫酸镁干燥。脱溶得到26.7g的无水液体。收率83.5％，含量大于97％。
N4-苯甲酰基胞嘧啶的制备 将3.0g胞嘧啶加入到300mL吡啶中，滴加37.5mL苯甲酰氯。室温搅拌，半小时滴加完全。再搅拌一小时。滴加2N盐酸溶液，室温搅拌2h。抽滤，母液再加入2N盐酸溶液，放入冰箱过夜。抽滤。固体用5％氢氧化钠溶液溶解，用2N盐酸调节PH为6，析出白色固体。真空干燥，得到白色固体3.8g，产率60％。
(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-羟基-3-苄氧基)丙基]胞嘧啶的制备 将N4-苯甲酰基胞嘧啶(3.7g，0.017mol)悬浮于DMF(35mL)中，加入60％NaH(0.17g，0.004mol)。以POCl3(0.05g)作催化剂，于100℃搅拌下反应半小时。再分批加入(S)-1-苄氧基-2，3-环氧丙烷(2.5g，0.015mol)。升温至110℃，搅拌反应6h后减压脱去溶剂，得黄色粘状物。重新加入氯仿溶解，水洗，有机层脱溶得黄色固体4.3g，收率75.6％。
(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸二乙酯甲氧基-3-苄氧基)丙基]胞嘧啶的制备 将(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-羟基-3-苄氧基)丙基]胞嘧啶3.0g(0.0079mol)溶于20mLDMF中，氮气保护，0℃下加入60％NaH 0.96g。内温升到10℃，滴加含对甲苯磺酰氧甲基亚膦酸二乙酯3.87g的DMF溶液10mL。升温到室温反应5h。冷却后，用100mL乙酸乙酯稀释，分别用50mL水和50mL饱和碳酸氢钠溶液洗2次，无水硫酸钠干燥。脱溶后得到黄色粘稠产物3.18g。直接用于下步反应。
(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸二乙酯甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶的制备 将(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-膦酸二乙酯甲氧基-3-苄氧基)丙基]胞嘧啶15g(0.028mol)溶于50mLDMSO中，加入雷尼镍5g，在100℃，5atm压力下催化加氢脱去苄基。反应结束后冷却到室温，过滤，滤液加50mL甲醇浓缩得到黄色固体8.6g。直接用于下步反应。
(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶的制备 将(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-膦酸二乙酯甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶4.66g(0.0088mol)溶于少量甲醇中，缓慢滴入300mL甲醇的饱和氨溶液。室温反应过夜，浓缩去除溶剂，得到黄色油状物2.72g。产率88.8％。
(S)-N1-[(2-磷酸甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶的制备 (S)-N1-[(2-膦酸二乙酯甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶2.92g(0.0087mol)溶于100mL乙腈中，氮气保护下加入KI固体7.6g，加热到60℃，滴加含三甲基氯硅烷5.0g的乙腈液20mL，保温反应2天。冷却后，滤去沉淀物。浓缩后，用60mL水溶解，再用二氯甲烷液洗数次，直到水层为橙黄色。浓缩去水得到黄色固体。固体用甲醇和乙醚的混合液重结晶，得到产物西多福韦(化合物1)1.1g。收率78.6％。
1H-NMR(D2O)7.765-7.716(m，1H)，6.060-6.033(m，1H)，4.176-4.036(m，2H)，3.998-3.604(m，4H)，3.340-3.220(m，1H)。
实施例2(S)-N1-[(3-羟基-2-磷酸二乙酯甲氧基)甘油醇]-N4-胞嘧啶的制备 (S)-三苯甲氧基基-2，3-环氧丙烷的制备 将42.3g(0.2mol)的三苯甲醇加入到150mL50％的氢氧化钠中，降温到0℃，经30min，滴加入74g(0.8mol)(R)-环氧溴丙烷，然后于30℃以下反应20h，气谱跟踪反应结束。反应物倒入70mL冰水中。用二氯乙烷萃取(2×70mL)，合并，50mL水洗1次，50mLNaCl饱和溶液洗一次，无水硫酸镁干燥。脱溶得到32.6g的无水液体。收率76.5％，含量大于92％。
N4-苯甲酰基胞嘧啶的制备 将5.0g胞嘧啶加入到300mL甲苯中，滴加37.5mL苯甲酰溴。室温搅拌，半小时滴加完全，滴加完毕后反应液变为澄清。再搅拌一小时。滴加2N盐酸溶液，室温搅拌2h。抽滤，母液再加入2N盐酸溶液，放入冰箱过夜。抽滤。固体用5％氢氧化钠溶液溶解，用2N盐酸调节PH为6，析出白色固体。真空干燥，得到白色固体7.05g，产率72％。
(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-羟基-3-三苯甲氧基)丙基]胞嘧啶的制备 将N4-苯甲酰基胞嘧啶(3.7g，0.017mol)悬浮于DMF(35mL)中，加入60％NaH(0.17g，0.004mol)。以POCl3(0.05g)作催化剂，于100℃搅拌下反应半小时。再分批加入三苯甲氧基基-2，3-环氧丙烷(3.0g，0.015mol)。升温至120℃，搅拌反应6h后减压脱去溶剂，得黄色粘状物。重新加入氯仿溶解，水洗，有机层脱溶得黄色固体4.1g，收率72.6％。
(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸二乙酯甲氧基-3-三苯甲氧基)丙基]胞嘧啶的制备 将(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-羟基-3-三苯甲氧基)丙基]胞嘧啶3.5g(0.0079mol)溶于20mLDMF中，氮气保护，0℃下加入60％NaH 0.96g。内温升到20℃，滴加含对甲苯磺酰氧甲基亚膦酸二乙酯4.02g的DMF溶液10mL。升温到室温反应4h。冷却后，用100mL乙酸乙酯稀释，分别用50mL水和50mL饱和碳酸氢钠溶液洗2次，无水硫酸钠干燥。脱溶后得到黄色粘稠产物3.18g。
(S)-N1-[(3-羟基-2-磷酸二乙酯甲氧基)甘油醇]-N4-胞嘧啶的制备的制备 将(S)-N4-苯甲酰基-N1-[(2-磷酸二乙酯甲氧基-3-三苯甲氧基)丙基]胞嘧啶15g(0.028mol)溶于50mLDMSO中，加入雷尼镍5g，在100℃，10atm压力下催化加氢脱去三苯甲氧基。反应结束后冷却到室温，过滤，滤液加50mL甲醇浓缩得到黄色固体9.0g。
MS(ESI)m/z 440(M+H+)1H-NMR(DMSOD6)1.165(t，J＝7HZ，3H)，1.185(t，J＝7HZ，3H)，3.44～3.57(m，2H)，3.68～3.80(m，3H)，3.88～4.01(m，5H)，4.13(dd，J＝8和17Hz，1H)，4.88(t，J＝6Hz，1H)，7.27(br，d，J＝8Hz，1H)，7.49(t，J＝7Hz，2H)。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
权利要求
1、一种结构为下式(I)的化合物的制备方法，
其中R1选自H、苯甲酰基、对甲氧苯酰基、苯酰基、异丁酰基、甲酰基和乙酰基；R2选自H、任选取代的C1-4的烷基，所述烷基可被-OOC-C1-8烷基、-OCOO-C1-4烷基取代；R3同R2定义；
所述制备方法包括以下步骤
(1)在碱性环境下，式(II)的化合物
R-OH(II)
其中所述R选自苄基、任选取代的C1-4的烷基、三苯基甲基、对甲苯磺酰基；
在适宜的催化剂存在的条件下与环氧卤代丙烷反应得到式(III)的化合物；
其中R同上定义；环氧卤代丙烷选自环氧氯丙烷、环氧溴丙烷；
(2)在适宜的溶剂条件下，胞嘧啶与式(IV)的化合物
R4-X(IV)；
其中R4选自苯甲酰基、对甲氧苯酰基、苯酰基、异丁酰基、甲酰基和乙酰基；
X选自Cl、Br；
反应得到式(V)的化合物；
(V)；其中R1同上定义；
(3)在适宜的溶剂存在条件下，步骤(1)和步骤(2)获得的化合物缩合得到式(VI)的化合物；
(VI)；R，R1同上定义；
(4)在适宜的溶剂存在条件下，式(VI)的化合物与对甲苯磺酰氧甲基亚磷酸二乙酯反应得到式(VII)的化合物；
(VII)，其中R，R1、R2、R3同上定义；
(5)式(VII)的化合物在适宜的压力下得到式(VIII)的化合物；
(VIII)，其中R1、R2、R3同上定义。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所获得的化合物为(S)-N1-[(3-羟基-2-磷酸二乙酯甲氧基)甘油醇]-N4-胞嘧啶，其中R1、R4为H，R2、R3为乙基。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所获得的化合物为(S)-N1-[(3-羟基-2-磷酸甲氧基)甘油醇]-N4-胞嘧啶；R1、R2、R3、R4均为H。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于当所获得的化合物为(S)-N1-[(3-羟基-2-磷酸甲氧基)甘油醇]-N4-胞嘧啶时，所述方法还包括
(A)在合适的温度和PH溶液条件下，脱氨基保护反应得到式(IX)的化合物；
其中R2选自H、任选取代的C1-4的烷基，所述烷基可被-OOC-C1-8烷基、-OCOO-C1-4烷基取代；R3同R2定义；
(B)在合适的温度和PH溶液条件下，羟基脱保护反应得到化合物(S)-N1-[(3-羟基-2-磷酸甲氧基)甘油醇]-N4-胞嘧啶。
5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤(A)中所述的温度范围在0-70℃；所述的溶剂选自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃的至少一种，所述的PH值范围在1-7。
6、根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤(B)中所述的温度范围在0-50℃；所述的溶剂选自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，水，四氢呋喃，二氯甲烷中的至少一种。
7、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中的催化剂选自三氯化铝、三氟化硼乙醚、三氯化磷。
8、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中溶剂选自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，苯，甲苯，吡啶的一种或两种以上，其温度范围控制在0～50℃间。
9、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)和所述步骤(4)中溶剂选自乙酸乙酯，甲醇，甲苯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺的一种或两种以上，步骤(3)中温度范围控制在50-150℃间；步骤(4)中温度控制范围在-20-20℃内。
10、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(5)中温度范围在0-100℃；所述的溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，四氢呋喃中的至少一种；所述的压力范围控制在1-50atm。
全文摘要
本发明公开了一种西多福韦及其中间体的制备方法，结构为式(I)，包括以下步骤(1)在碱性环境下，式(II)的化合物在催化剂存在的条件下与环氧卤代丙烷反应得到式(III)的化合物；(2)在适宜的溶剂条件下，胞嘧啶与式(IV)的化合物反应得到式(V)的化合物；(3)在适宜的溶剂存在条件下，上述两步获得的化合物缩合得到式(VI)的化合物；(4)在适宜的溶剂存在条件下，式(VI)的化合物与对甲苯磺酰氧甲基亚磷酸二乙酯反应得到式(VII)的化合物；(5)式(VII)的化合物在适宜的压力下得到式(VIII)的化合物。该合成工艺缩短了合成路线，降低了合成成本，简便实用，具有较高的收率，且污染较小，适于工业化生产。
文档编号C07F9/00GK101525352SQ20091011494
公开日2009年9月9日 申请日期2009年2月16日 优先权日2009年2月16日
发明者沈宗旋, 张燕飞, 马海军, 郭丽琴, 孟 张, 茅冬燕 申请人:苏州凯达生物医药技术有限公司