专利名称：抗病毒药恩替卡韦中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于制药工艺领域，具体涉及一种抗病毒药恩替卡韦中间体的制备方法。
背景技术：
慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒(HBV)持续感染引起的肝慢性炎症坏死性疾病。临 床出现乏力、全身不适、食欲减退、肝区不适或疼痛、腹胀、失眠、低热等。该疾病是是一种严 重危害人类健康的常见病，慢性乙肝的防治是一个全球性公共卫生问题，已引起世界各国 的关注。我国是病毒性肝炎的高发区，平均年发病率为120-140/10万。其中尤以乙型肝炎 (HB)为突出。我国乙型肝炎病毒(HBV)感染率高达57. 63%，即全国至少有6亿人感染过 HBV0乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率9. 75%，约有1. 2亿人，占全球的1/3 ；其中约1/4将发 展为慢性肝病，部分患者可发展为肝硬化，甚至演变为肝癌。目前有现症慢性乙肝患者2000 多万人。每年有23. 7万人死于乙型肝炎相关的疾病，其中有15. 6万人死于肝癌。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治 疗，其中抗病毒治疗是关键，目前临床治疗局限于应用干扰素α (IFN)，但是这种治疗花 费大，不能用于所有的病人且有一些不良反应。尽管干扰素是仅有的能增加乙肝表面抗 原(HBsAg)转阴和表面抗体转阳的药物，但乙肝e抗原总体反应率不够令人满意。最近， 几种口服核苷(酸)类似物治疗也在进行临床应用，如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦 (entecavir, ETV)等，这些核苷类似物的作用机制是通过DNA聚合酶将核苷类似物整合到 病毒DNA中，终止病毒DNA的合成。恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[ (1S，3S，4S) _4_羟基_3_羟甲基_2_亚甲戊 基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物。恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病 毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，由Bristol-MyersSquibb公司研究开发，用于治疗乙型 肝炎。体外试验表明，恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果 显示，恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制，降低血清病毒DNA水平的作用，对耐拉 米夫定的突变病毒株仍然有效，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。1_( 二甲基氯硅烷 基)_萘是制备抗病毒药恩替卡韦的一种关键中间体。现有技术中仅有两篇文献对1_( 二甲基氯硅烷基)_萘的合成方法有报道。其中， Analytical Chemistry. Vol. 51. No. 1. Jan. 1979 报道了通过用 1_ 溴代萘和正丁基锂反应 制得1-锂代萘，然后再与二氯二甲基硅烷反应得到1- ( 二甲基氯硅烷基)_萘。该方法使用 的正丁基锂试剂在使用中非常危险，而且价格昂贵，不适宜工业化生产。其合成路线如下 另外 Zhurnal Obshchei Khimii. 57 (1). 146-51 ； 1987 报道 了使用 1_ 溴代萘和
其特征在于所述方法包括以下步骤(1)在适宜的溶剂条件下使式(II)的化合物 与金属镁反应生成式(III)的化合物； (2)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物 发生格氏反应生成式(I)的化合物；以上各式中，Χ、Υ相同或不同，选自F、Cl、Br原子。优选的，所述方法中Y为Br原子，X为Cl原子。优选的，所述方法中步骤(1)的溶剂选自四氢呋喃、无水乙醚。优选的，所述方法中在惰性气体气氛中进行。优选的，所述惰性气体气氛为氮气气氛。
二甲基甲氧基氯硅烷反应做为副产物得到1_( 二甲基氯硅烷基)_萘，但是该反应获得了 1-( 二甲基氯硅烷基)-萘和1-( 二甲基甲氧基硅烷基)-萘的混合物，不易分离，而且产物 收率低，成本较高。其合成路线如下
发明内容
本发明目的在于提供一种恩替卡韦中间体的制备方法，解决了现有技术中恩替卡 韦中间体收率低，成本较高、使用原料试剂价格昂贵，不适宜工业化生产等问题。为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是一种制备式(I)的化合物的方法， 优选的，本发明的技术方案通过以下方法制备了化合物1_( 二甲基氯硅烷 基)_萘，该方法包括以下步骤(1) 1-溴代萘和金属镁由格式反应制得关键中间体化合物(IIIa) (b)步骤(1)的产物与二氯二甲基硅烷反应制得化合物(Ia)，
产物通过减压蒸馏的方法提纯。而本发明使用了 1-溴代萘为原料，和金属镁通过格式反应制得化合物(III)，然 后直接滴加二氯二甲基氯硅烷，通过简单的减压蒸馏得到化合物(I)。该方法不仅原料价格 便宜，而且通过一锅法获得目标产物，生产方便，简化了操作步骤。本发明的合成反应分两步法，可以在一个反应釜中实现，所用溶剂可以采用乙醚、 甲苯、THF等。此工艺副产物少，生产稳定，收率较高。本发明技术方案中步骤(1)是一种剧烈放热反应，其对反应的原料要求较为苛 刻。特别对水分、氧气。所以反应最好在惰性气体气氛保护下进行，另外需要对原料进行水 分去除处理。水分过高会抑制步骤(1)的发生或造成副产物增加，产品收率下降。由于本 发明的原料1-溴代萘、溶剂中均含有微量的水分。可以用干燥剂或4A分子筛除去水分，利 用4A分子筛干燥原料使其含水在50X10_6以下，反应可以较好地发生，且收率较高。另外，本发明技术方案中镁粉原料在加工过程中可能表面会形成一层氧化膜，在 投加前需要除去氧化膜，不然步骤(1)将不能发生。镁粉在反应前必须经酸洗、水洗、醇洗 后烘干，这样才能保证镁粉表面干净，有利于步骤(1)的进行。本发明技术方案中加料速度也是需要控制的因素，加料速度过快，易造成反应难 以控制，而且造成反应副产物增加。1-溴代萘采用滴加形式，使反应进行完全。本发明的优选的合成路线如下 相对于现有技术中的方案，本发明的优点是本发明技术方案反应条件简单，原料便宜易得，工艺简单安全，成本低，易于工业
化生产。
具体实施例方式以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明 本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做 进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。实施例1 1_( 二甲基氯硅烷基)_萘⑴的制备在氮气氛下，IOOOml的三口烧瓶中加入镁粉(7. 2g，0. 3mol)干燥过的THF60ml，一 粒碘。滴加I-溴代萘(62. Ig, 0. 3mol)的THFlSOml溶液，50°C引发后，控制滴加速度保持 回流，滴毕，加热至60°C回流搅拌1小时。滴加二氯二甲基硅烷(51g，0. 39mol)的THF180ml溶液，滴毕，加热回流搅拌15小 时。将反应液浓缩至干，加入正己烷500ml搅拌，过滤，浓缩。剩余油状物，减压蒸馏，收集 100Pa，160°C 馏分，得到目标化合物 62g，收率 94%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0. 97(s,6H)； 7. 57 7. 67 (m, 4H) ；7. 92 8. 01 (m, 3H)上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是 能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精 神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
权利要求
一种制备式(I)的化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)在适宜的溶剂条件下使式(II)的化合物与金属镁反应生成式(III)的化合物；(2)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物发生格氏反应生成式(I)的化合物；以上各式中，X、Y相同或不同，选自F、Cl、Br原子。FSA00000179872800011.tif,FSA00000179872800012.tif,FSA00000179872800013.tif,FSA00000179872800014.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法中Y为Br原子，X为Cl原子。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法中步骤⑴的溶剂选自四氢呋喃、 无水乙醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法中在惰性气体气氛中进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述惰性气体气氛为氮气气氛。
全文摘要
本发明公开了一种抗病毒药恩替卡韦中间体化合物(I)的制备方法所述方法包括以下步骤(1)在适宜的溶剂条件下使式(II)的化合物与金属镁反应生成式(III)的化合物；(2)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物发生格氏反应生成式(I)的化合物；以上各式中，X、Y相同或不同，选自F、Cl、Br原子。该方法反应条件简单，原料便宜易得，工艺简单安全，成本低，易于工业化生产。
文档编号C07F7/12GK101906113SQ201010221939
公开日2010年12月8日 申请日期2010年7月6日 优先权日2010年7月6日
发明者方洋, 李晨曦, 殷飞 申请人:苏州汉德森医药科技有限公司