专利名称：：一种改进的恩替卡韦泡腾片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药品及其制备方法，特别涉及的是用于治疗各种肝炎的恩替卡韦泡腾片的制备方法及其应用。
背景技术：
：慢性乙肝是一种由乙肝病毒HBV引起的严重疾病，也是世界上高发病率和高死亡率的疾病之一。该病毒能导致终身感染、肝纤维化或硬化、肝癌、肝功能衰竭和死亡。据美国疾病控制和预防中心估计，美国约有125万人被感染HBV病毒，每年有5000人以上死于乙肝和与HBV感染相关的疾病，另外每年还新增10万病例；欧洲每年约有100万-200万人感染HBV，其中约有9万人是被持续性感染，约有2.2万人最终死于肝硬化或原发性肝癌；全世界约有3.5亿乙肝病毒携带者，主要分布于亚洲、非洲和拉丁美洲地区，每年约有100万-200万人死于乙肝或由慢性乙肝引起的原发性肝癌，居疾病死亡原因的第9位10-30％的慢性乙肝患者经10-30年可发展为肝硬化，约1％-5％的患者经20-40年会发展为肝癌；HBsAg阳性的母亲可以通过垂直传播，使婴儿感染HBV，其中90％以上成为慢性HBsAg阳性携带者，从而严重影响下一代的健康。因此，有效治疗慢性乙肝、降低HBV感染率是全球医药界的当务之急。抗HBV是治疗慢性乙肝的主要手段，即阻断或持久抑制乙肝病毒HBV在体内的复制，从而减轻或终止肝脏炎症、坏死和纤维化病变，阻止病变向肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌发展。常用的治疗慢性乙肝的有效药物有Q一干扰素注射液、口服抗病毒药物拉米夫定和阿地福韦以及其它抗病毒药物如苦参素等。恩替卡韦(entecavi)为环氧轻碳脱氧鸟营，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟核营类似物，具有较强的抗HBV作用。恩替卡韦的化学名称为2-氨基-1，9-二氢-9(15，3R，4S卜4-轻基-3-(经甲基升2-亚甲基环戊烷卜6H-嘿吟-6-酮，一水合物。分子式为C12H15NSO3.HZO，分子量295.3.结构式如下恩替卡韦作为抑制HBV复制的核普类似物，其适应证为HBVDNA阳性及HBeAg阳性或阴性的成年慢性乙肝活动期患者和对拉米夫定治疗无效的患者。推荐剂量为首次治疗的乙肝患者(未接受过核普类似物治疗的患者)每日1片，每片0.5mg；拉米夫定治疗耐药的患者(拉米夫定治疗失效患者)为每日1片，每片1.0mg。患者对恩替卡韦两种治疗剂量的耐受性均良好。应用恩替卡韦治疗引起的病毒突变只发生在感染拉米夫定耐药突变病毒株的患者，且变异率低(5.8％)。药动学评价实验表明，该药口服吸收良好，血浆浓度峰值和AUC值均呈剂量依赖性增加。血药浓度呈双指数下降，平均t1/2为55h，所服药物50％以上以原型药物形式从尿液消除。肾小管分泌是消除的主要途径，肾清除率在300-600ml/min的范围内。恩替卡韦在健康成人与中、重度肝损害患者之间的药动学指标相似。中、重度肝脏损害患者应用恩替卡韦时无需调整剂量。泡腾片是近年来发展起来的一种速效制剂，由于其特有的优势，已越来越受到人们的关注。泡腾片(chewabletablets)定义在口中通过片内有机酸及无机碱发生反应产生气泡，促使片剂迅速崩解后再咽下去的片剂。常加入有机酸有酒石酸或柠檬酸；常加入的无机碱有碳酸氢钠或碳酸钠；加入蔗糖、薄荷、食用香料等以调整口味，适合于小儿服用，对于崩解困难的药物制成泡腾片可有利于吸收。技术要求①口感、外观均匀良好；②发泡时间应在5分钟内③其它应符合片剂项下通则要求。
发明内容本发明的目的是提供一种吸收迅速，能有效提高恩替卡韦的生物利用度和血药浓度，同时改善恩替卡味特殊臭味、服用方便、副作用少的恩替卡韦泡腾片及其制备方法。本发明恩替卡韦泡腾片除了主药外，还含有辅料，以重量百分比计，为0.001-5％恩替卡韦，80-99.999％的辅料。辅料为适合制成泡腾片的任何一种可利用的辅料，它们可以包括填充剂、有机酸、无机碱、矫味剂或掩味剂、着色剂、润滑剂等。每个口服制剂单位中，含有恩替卡韦0.001-25mg，优选剂量为0.01-10mg，更优选的剂量为0.05-5mg.由于泡腾片要求在口腔中咀嚼或吮服使片剂溶化后吞服、口感良好、对口腔粘膜无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择是制备泡腾片的关键。本发明经过选择，确定了适合恩替卡韦泡腾片的药用辅料，其中填充剂选择用来增加泡腾片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量，本发明中填充剂优选的选自乳糖、蔗糖、阿斯巴甜、甘露醇、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物。矫味剂的种类和用量的选择对于本制剂是否有香甜悦人的口感至关重要。本发明的填充剂乳糖、蔗糖、阿斯巴甜、甘露醇、木糖醇等兼有矫味的重要作用；本发明的有机酸酒石酸、柠檬酸等兼有矫味的重要作用；本发明的无机碱碳酸氢钠、碳酸钠等兼有矫味的重要作用；另外还增加了适量掩味作用更强的矫味剂，矫味剂选甘草甜素、甘草酸二钠、甘草酸三钠、自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草葛、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊昔中之一或其中几种的混合物，进一步掩盖了恩替卡韦的不良怪味，改善了泡腾片的口感。在泡腾片中可以加入适量着色剂，使片剂有悦目的视觉外观，有助于消除厌烦吃药的患者抵抗情绪。本发明的着色剂选自叶绿素、焦糖、日落黄、可可豆色素、叶绿素铁钠盐、柠檬黄、苋菜红、胭脂红、靛蓝、赤鲜红、橘黄、亮蓝、坚牢蓝中之一或其中的几种的混合物。润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或少几种的混合物。本发明的泡腾片可以粉末直接压片法制备。粉末直接压片法制备步骤是将恩替卡韦与填充剂(乳糖)、有机酸、无机碱、矫味剂、掩味剂、着色剂和润滑剂混合均匀后，粉末直接压片；本发明的泡腾片，其基本处方组成如下，可以根据实际需要进行调节和删减。组成重量百分比恩替卡韦0.01-5％填充剂40-80％有机酸0.1-5％无机碱0.1-5％矫味剂0.001-5％着色剂0.001-0.5％润滑剂0.5-5％本发明处方中主要是乳糖、蔗糖、阿斯巴甜等甜味填充剂，其他矫味剂增加片剂的口感，掩盖药物不愉快气味，着色剂使片剂有好悦目的外观，这些都更有利于增加病人用药依从性。本发明还提供了关于恩替卡韦泡腾片的制备方法。本发明所用恩替卡韦原料为广东东阳光药业生产，辅料供应厂家为卡乐康制药、德固赛制药、乐嘉文制药、国际特品制药有限公司及淮南山河制药有限公司。本发明与现有技术相比具有如下优点和效果①崩解快、吸收快、生物利用度高；②服用方便③肠道残留少，副作用少。具体实施例方式实施例1处方恩替卡韦0.5g蔗糖490g酒石酸5g碳酸氢钠5g甘草酸二钠5g桔子香精0.5g赤鲜红0.25g滑石粉5g共制成1000片制备方法将恩替卡韦粉末(200目)与蔗糖粉(150目)，等量递增，混合均匀；将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀后；加入原料和蔗糖混合粉末中，按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。实施例2处方恩替卡韦0.25g乳糖190g柠檬酸5g碳酸钠5g阿斯巴甜50g甘草甜素2.5g水蜜桃香精2.5g橘黄0.12g微粉硅胶2.5g共制成1000片制备方法将恩替卡韦粉末(200目)与乳糖粉(150目)，等量递增，混合均匀；将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀后；加入原料和乳糖混合粉末中，按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。权利要求1.一种改进的恩替卡韦泡腾片，含有恩替卡韦活性成分和适合制成泡腾片的药物辅料，其特征在于恩替卡韦为约0.001％-约5％，所述恩提卡韦泡腾片每片含有恩替卡韦为约0.01mg-约5mg。2.权利要求1所述的一种改进的恩替卡韦泡腾片，其特征在于恩替卡韦为约0.005％-约2％，所述恩提卡韦泡腾片每片含有恩替卡韦为约0.05mg-约2mg。3.权利要求1所述的一种改进的恩替卡韦泡腾片，其特征在于恩替卡韦为约0.01％-约1％，所述恩提卡韦泡腾片每片含有恩替卡韦为约0.1mg-约1mg。4.权利要求1所述的一种改进的恩替卡韦泡腾片，按重量百分比计，含有恩替卡韦0.01-5％，辅料的重量百分比为95-99.99％。5.权利要求1所述的一种改进的恩替卡韦泡腾片，其特征在于，所述适合制成泡腾片的药物辅料选自填充剂、有机酸、无机碱、矫味剂、着色剂、润滑剂。6.权利要求1所述的一种改进的恩替卡韦泡腾片，其特征在于，基本配方组成如下，可以根据实际需要进行调节和删减。恩替卡韦0.01-5％填充剂40-80％有机酸0.1-5％无机碱0.1-5％矫味剂0.001-5％着色剂0.001％-0.5％润滑剂0.5-5％7.权利要求1所述的一种改进的恩替卡韦泡腾片，其特征在于所述的填充剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、阿斯巴甜、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的混合物；有机酸选自枸橼酸、酒石酸、柠檬酸等；无机碱选自碳酸氢钠或碳酸钠等；所述的矫味剂选甘草甜素、甘草酸二钠、甘草酸三钠、自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草葛、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊昔中之一或其中几种的混合物；所述的着色剂选自叶绿素、焦糖、日落黄、可可豆色素、叶绿素铁钠盐、柠檬黄、苋菜红、胭脂红、靛蓝、赤鲜红、橘黄、亮蓝、坚牢蓝中之一或其中的几种的混合物；所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。8.权利要求1所述的一种改进的恩替卡韦泡腾片，其特征在于，配方组成如下(1000片)恩替卡韦0.5g蔗糖290g酒石酸5g碳酸氢钠5g甘草酸二钠5g桔子香精0.5g赤鲜红0.25g滑石粉5g9.权利要求1所述的一种改进的恩替卡韦泡腾片，其特征在于，配方组成如下(1000片)恩替卡韦0.25g乳糖190g柠檬酸5g碳酸钠5g阿斯巴甜50g甘草甜素2.5g水蜜桃香精2.5g橘黄0.12g微粉硅胶2.5g10.权利要求1的一种改进的恩替卡韦泡腾片的制备方法，其特征是，采用粉末直接压片法制备，其中直接压片法制备步骤是将恩替卡韦与填充剂(乳糖)、有机酸、无机碱、矫味剂、掩味剂、着色剂和润滑剂混合均匀后，粉末直接压片。全文摘要本发明涉及一种治疗乙型肝炎的恩替卡韦泡腾片及其制备方法。本发明的目的在于向广大患者和医务工作者提供一种崩解快、吸收快、生物利用度高；服用方便；肠道残留少，副作用少的新制剂－－恩替卡韦泡腾片。以恩替卡韦为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备成恩替卡韦泡腾片。本发明的产品味甜且有香气，起效快，生物利用度高，特别容易提高患者服药依从性。文档编号A61P1/16GK101057851SQ200710026679公开日2007年10月24日申请日期2007年2月2日优先权日2007年2月2日发明者文力奇申请人:广东东阳光药业有限公司