专利名称：：一种环孢素a的自微乳化软胶囊及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种环孢素A的自微乳化软胶囊及其制备方法，具体地说是含有环孢素A的自微乳化软胶囊。技术背景环孢素A(CrclosporineA,CyA)是真菌的代谢产物，是一种由11个氨基酸组成的高级肽化合物，为白色针状结晶。因为它具有显著的疏水性，而且在水中几乎不溶，所以在口服后很少被人体吸收，生物利用度很低(30%或更低)。并且有报道称人体之间的吸收差异很大4一60%，在长时间给药时，会表现出肾毒性、肝毒性等严重副作用。环孢素A是一种新型的高效免疫抑制剂，由瑞士山德士药厂首先研制开发，1983年美国食品和药品管理局(FDA)核准CyA用作肾、肝和心脏移植的免疫抑制剂。它的发现开创了器官移植的新纪元。当前，西欧、北美、日本和我国都在对CyA进行广泛深入的研究，除了应用于器官和组织移植外，还用于自身免疫疾病的治疗。自环孢素A上市以来，科研人员为克服其不良的性质，做了许多研究，并研制出了许多经改良的药物制剂如静脉输注用制剂、口服制剂等。这些研究主要集中在增加环孢素A的溶解度上。比如包括植物油和表面活性剂组成的混合溶剂系统，也包括微球使用吸附作用的粉末组合物制剂，包涵复合物，固体分散体等。但这些改进还是不能克服环孢素A低生物利用度及很大的个体差异。为了提高环孢素A的生物利用度，减少个体之间生物利用度的悬殊差异等情况，经许多研究者的努力终于有了自微乳化预浓縮液的产生。微乳化具有非常低的表面张力，在水中形成0.05—0.10微米的小微粒，这使得环孢素A具有高吸收和透过性质。近年来将环孢素A制成微乳制剂的专利申请及文献报道很多，"山德士"公司及韩美药品工业株式会社上市的"新山地明(SandimmumNeoral)"和"因普兰他(Implanta)"都是微乳化预浓縮的环孢素A组合物。市场销售的良好业绩证明微乳化是一个成功的制剂方向。近些年来，在"山德士〃原配方工艺的基础上又有许多改进发明。如中国专利98811777(公开日2001年1月17日)发明所公布的"包含环孢素A的微状乳液预浓縮组合物"是由亲脂性的多羧酸烷基酯和/或多元醇羧酸酯、油及表面活性剂组成。中国专利99102848(公开日2000年9月13日)所公布的"一种含环孢素A的药物组合物"也提出了一个改进配方，除活性成份、溶剂或表面活性剂助剂、增溶剂(亲水性表面活性剂)外、还选用了中长链的饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油作为亲油性组分，并可视具体情况加水或不加水。这两个专利及其他一些专利的配方工艺虽然都做了一些改进，但都存在着类似缺陷，即配方的组份较多，这一缺陷会引起配制过程的繁杂及相应的产品成本增加。
发明内容本发明的目的在于克服上述不足之处，从而提供一种简单的配方的组份，所选用的溶剂易得、价廉；能克服环孢素A的生物利用度低，尽可能地减少个体之间生物利用度的悬殊差异等不良性质；大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度；在水中快速崩解后均匀分散为几乎透明的微乳溶液，经测定微乳粒径均匀的一种环孢素A的自微乳化软胶囊及其制备方法本发明的主要解决方案是这样实现的本发明环孢素A的自微乳化软胶囊其组份(处方量)的比例按份数计本发明取环孢素A为812份、无水乙醇为520份、丙二醇为520份、聚氧乙烯氢化蓖麻油CremophorRH40为3080份、司盘-80为1030份和中链脂肪酸甘油三酯为1030份加热使上述原辅料溶解，制成软胶囊，经乙醇表面处理，干燥得成品。本发明环孢素A的自微乳化软胶囊的制备方法采用以下工艺步骤1、称取处方量的无水乙醇、丙二醇、司盘-80、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40及环孢素A置于均质乳化锅中加热到4(TC6(TC，加热时间0.5-1.0h，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；2、将上述制备好的内容物溶液(内容物溶液包含无水乙醇、丙二醇、司盘-80、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40及环孢素A)，用旋转模压机压制成软胶囊，用95%乙醇洗去表面油层，通风干燥即得成品。通风干燥温度25-28°C。本发明与已有技术相比具有以下优点本发明采用活性成分的环孢素A、溶剂的无水乙醇、丙二醇、表面活性剂的聚氧乙烯氢化蓖麻油及稀释剂的中链脂肪酸甘油三酯的配方所配制的自微乳化软胶囊在水中崩解后均匀分散为几乎透明的微乳溶液，经测定微乳粒径均匀，所选用的溶剂易得、价廉，配制工艺简单，适用于大规模的工业化生产；能克服环孢素A的生物利用度低，尽可能地减少个体之间生物利用度的悬殊差异等不良性质；大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。具体实施方式下面本发明将结合实施例作进一步描述实施例一本发明环孢素A的自微乳化软胶囊其组份(处方量)的比例按份数计其环孢素A的自微乳化软胶囊的制备方法采用以下工艺步骤本发明取环孢素A为10份、无水乙醇为15份、丙二醇为6份、聚氧乙烯氢化蓖麻油CremophorRH40为45份、司盘-80为19份和中链脂肪酸甘油三酯为25份。称取上述处方量的无水乙醇、丙二醇、司盘-80、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40及环孢素A置于均质乳化锅中加热到5(TC，加热时间0.5h，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；内容物溶液(内容物溶液包含无水乙醇、丙二醇、司盘-80、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40及环孢素A)用旋转模压机压制成软胶囊，并用95%乙醇进行表面处理，洗去表面油层，通风干燥即得成品。干燥温度25°C。实施例二本发明环孢素A的自微乳化软胶囊其组份(处方量)的比例按份数计其环孢素A的自微乳化软胶囊的制备方法采用以下工艺步骤本发明取环孢素A为12份、无水乙醇为10份、丙二醇为10份、聚氧乙烯氢化蓖麻油CremophorRH40为60份、司盘_80为10份和中链脂肪酸甘油三酯为20份。称取上述处方量的无水乙醇、丙二醇、司盘-80、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40及环孢素A置于均质乳化锅中加热到6CTC，加热时间0.8h，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；将上述制备好的内容物溶液(内容物溶液包含无水乙醇、丙二醇、司盘-80、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40及环孢素A)用旋转模压机压制成软胶囊，并用95%乙醇进行表面处理，洗去表面油层，通风干燥即得成品。干燥温度27°C。实施例三本发明环孢素A的自微乳化软胶囊其组份(处方量)的比例按份数计其环孢素A的自微乳化软胶囊的制备方法采用以下工艺步骤本发明取环孢素A为8份、无水乙醇为6份、丙二醇为16份、聚氧乙烯氢化蓖麻油CremophorRH40为65份、司盘-80为8份和中链脂肪酸甘油三酯为15份。称取上述处方量的无水乙醇、丙二醇、司盘-80、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40及环孢素A置于均质乳化锅中加热到40'C，加热时间l.Oh，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；将上述制备好的内容物溶液(内容物溶液包含无水乙醇、丙二醇、司盘-80、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40及环孢素A)用旋转模压机压制成软胶囊，并用95%乙醇进行表面处理，洗去表面油层，通风干燥即得成品。干燥温度28。C。采用上述三个组份分别制备的环孢素A的自微乳化软胶囊适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应，也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植抗宿主反应。本品常与肾上腺皮质激素等免疫抑制剂联合应用，以提高疗效。近年来有报道试用于治疗眼色素层炎、重型再生障碍性贫血及难治性自身免疫性血小板减少性紫癜、银屑病、难治性狼疮肾炎等。用本发明配方配制的微乳粒径均匀，经本公司实验中心检测证明，其加水后的粒径集中分布在0.05—0.10微米间(见表1)。为确定在使用条件下微乳的稳定性，特进行以下条件试验微乳的稳定性试验。模拟使用条件的依据环孢素口服剂量为0.6—1.1ml/kg，按体重60Kg计算，每次用0.36—0.66ml，按每次用0.5ml，稀释体积约为25ml。试验方法取口服液lml，加水50ml，稀释溶解，分别在零时刻、2小时、4小时，进行粒径分布测定和环孢素含量测定，结果见表。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>从以上的试验可以得出结论本发明的配方稳定性好。而且本发明的药物配制重量比例(优选)按药典要求而设计，不需要修改质量标准，因此可以简化补充申请的报批手续，便于在生产中的应用。而且所用的溶剂易得、价廉，可以适用于大规模的工业化生产。表l:当聚氧乙烯氢化蓖麻油采用CremophorRH40时，浙江大学理学院化学实验中心微粒检测报告本发明采用的设备为常规设备，使用的原材料为市场所购。权利要求1、一种环孢素A的自微乳化软胶囊，其组份比例按份数计其特征是取环孢素A为8～12份、无水乙醇为5～20份、丙二醇为5～20份、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40为30～80份、司盘-80为10～30份和中链脂肪酸甘油三酯为10～30份加热溶解，制成软胶囊，经乙醇表面处理，干燥得成品。2、一种根据权利要求1所述的环孢素A的自微乳化软胶囊的制备方法，其特征是采用以下工艺步骤(1)、称取处方量的无水乙醇、丙二醇、司盘-80、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40和环孢素A置于均质乳化锅中加热至4(TC6(rC，加热时间0.5-1.0h，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；(2)、将上述制备好的内容物溶液，用旋转模压机压制成软胶囊，用乙醇表面处理，洗去表面油层，通风干燥即得成品。3、根据权利要求2所述的环孢素A的自微乳化软胶囊的制备方法，其特征在于所述的通风干燥温度25-28°C。全文摘要本发明涉及一种环孢素A的自微乳化软胶囊及其制备方法，具体地说是含有环孢素A的自微乳化软胶囊。取环孢素A、无水乙醇、丙二醇为、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、司盘-80和中链脂肪酸甘油三酯置于均质乳化锅中加热溶解，制成软胶囊，经乙醇表面处理，通风干燥得成品。本发明所配制的自微乳化软胶囊在水中崩解后均匀分散为几乎透明的微乳溶液，经测定微乳粒径均匀，所选用的溶剂易得、价廉，配制工艺简单，适用于大规模的工业化生产；能克服环孢素A的生物利用度低，尽可能地减少个体之间生物利用度的悬殊差异等不良性质；大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。文档编号A61P37/00GK101130059SQ20071002613公开日2008年2月27日申请日期2007年8月16日优先权日2007年8月16日发明者贾祥波,陆继好申请人:江苏信孚药业有限公司