专利名称：环孢素a固体自微乳微粒及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂的制备方法，确切地说它是一种环孢素A固体自微乳微粒及其制备方法。具体的说是一种在液相中一步制得环孢素A固体自微乳微粒。
背景技术：
环孢素A是一种强效的免疫抑制剂，现已被广泛应用于肝、肾、肺、骨髓、胰等器官移植病人抗排斥反应以及自身免疫疾病如银屑病、类风湿关节炎等疾病的治疗。环孢素A 具有较大分子量(1202. 6)，强亲脂性(IgP = 2. 92)和低水溶性(37°C，I. 73μ g/ml)，且高度依赖胆汁吸收，并具有广泛的胃肠道代谢作用，因而口服吸收差，生物利用度低，个体差异大，限制了其在临床上的广泛应用。目前上市的剂型为软胶囊、口服液和注射剂，药物在体内遇水发生自乳化形成微乳，改善了药物的生物利用度低及病人的个体差异大的问题。 市售制剂新山地明(Neoral) 口服遇胃肠液后能够自动乳化成30nm左右的微乳，改善了 CyA 口服生物利用度低，药动学变异性大的缺点，但是自微乳中含有大量的增溶剂Cremophor EL能引起一系列生物学及生理学副作用，如肾毒性、过敏反应、高血脂、红血球聚集等，且根据血药浓度监测证实容易出现服药后短期药物浓度高而后期药物浓度低的问题。由于自微乳中含有的油相及表面活性剂粘度大，喷雾干燥收率低；冷冻干燥法则对仪器设备有一定的要求，成本高，生产复杂；普通载体吸附法一般需要加入大量载体赋形剂，制得的固体粉末载药量较低且粘性较大，难以处理等。本课题组拟探索球晶造粒技术制备固体自微乳的新途径，目前文献与专利中均未见有涉及球晶造粒技术制备固体自微乳的报道。将环孢素A制成固体自微乳制剂将可以使药物平稳缓慢的释放，避免服药后血药浓度过高而引起严重的肝肾毒性，也可避免液态醇对软胶囊壳的影响，改善口服生物利用度，提高疗效。
发明内容
本发明的目的是针对现有制剂的不足，将环孢素A制成固体自微乳制剂将可以使药物平稳缓慢的释放，避免服药后血药浓度过高而引起严重的肝肾毒性，也可避免液态醇对软胶囊壳的影响，改善口服生物利用度，提高疗效，固化自微乳方便贮存及携带。本发明的目的是根据以下方案实现的环孢素A固体自微乳的制备利用球晶造粒技术，将高分子阻滞剂、致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液，在搅拌的条件下，加入适量含有一定表面活性剂的不良溶剂等水性溶液中，经适当时间搅拌，补充适量水，继续搅拌适量时间，良溶剂与架桥剂在水中相互扩散，乳滴固化，形成固体微球，常温下干燥，收集，联合分散载体对环孢素 A自微乳进行固化，从而制备出环孢素A固体自微乳微粒。其中环孢素A固体自微乳，其特征是利用球晶造粒技术，将环孢素A自微乳加入
3到高分子材料、分散载体、致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液，加入到含有表面活性剂的不良溶剂中，在液相中一步制得环孢素A固体自微乳微粒。制备环孢素A固体自微乳微粒需要三个溶剂系统与表面活性剂所组成.架桥剂二氯甲烷、氯仿；良溶剂乙醇、丙酮等单独或混合溶剂；不良溶剂水及其水性介质。表面活性剂十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、泊洛沙姆、吐温-80等。环孢素A固体自微乳中高分子材料选择纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素钛酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素 (10-40cp)中的一种或几种，优选乙基纤维素(10-40Cp);丙烯酸树脂类或纤维素衍生物类，其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、Eudragit RL>Eudragit RS>Eudragit E>Eudragit L、Eudragit S 中的一种或几种，优选丙烯酸树脂Eudragit E100>EudragitRS 100>Eudragit RL100 ;致孔剂选用PEG4000、聚乙烯比咯烷酮、HPMC K4M、乳糖、甘露醇粉中的一种或几种； 分散载体选用微粉硅胶、滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸镁的一种或几种。环孢素A固体自微乳，其特征在于该组合物含环孢素A自微乳原料的重量组成环孢素A :5% 20%，聚氧乙烯氢化蓖麻油30% 70%，辛酸癸酸三甘油酯10% 30%，丙二醇10% 30%，乙醇5% 15%。环孢素A固体自微乳，其特征在于环孢素A固体自微乳原料的重量组成为环孢素A :0. 25 I. 5，聚氧乙烯氢化蓖麻油4，辛酸癸酸三甘油酯2，丙二醇2，乙醇1，二氯甲烷 4. O,乙基纤维素(10-40cp)0. 5g，PEG4000 O. 05g，微粉硅胶 O. 5g。环孢素A固体自微乳原料的重量组成为环孢素A :1，聚氧乙烯氢化蓖麻油 4，辛酸癸酸三甘油酯2，丙二醇2，乙醇1，二氯甲烷4.0，乙基纤维素(IOcp)O. 5g， PEG40000. 05g，微粉硅胶 O. 5g。球晶造粒技术制备环孢素A固体自微乳，其固化温度为25°C 50°C,转速为 400 600rpm。环孢素A在固体自微乳中的质量分数为O. 05 O. 25。微球制备过程中加入致孔剂的目的致孔剂的加入，使制备的微球带孔，从而更好、 更多的吸附环孢素A自微乳，在保证提高载药量的同时，使制得的微球具有可直压的特性。吸附过程中加入微粉硅胶的目的环孢素A自微乳中的油相辛酸癸酸三甘油酯及表面活性剂聚氧乙烯氢化篦麻油的粘性很大，且在高温下容易发生熔融，加入载体材料使得药物更好的被多孔微球吸附，有效地改善固体流动性，可用于直接填充或压片。制备的环孢素A固体自微乳在37°C的水溶液中能够形成微乳，呈现出蓝色乳光。本发明的优点是可在液相中一步制得环孢素A固化自微乳。该制剂进入胃肠道后药物可缓慢平稳的释放，降低口服液及软胶囊等速释制剂产生的严重的肝肾毒性。同时也避免软胶囊中醇类液体对囊壳的影响，且载药量大大增加，固体自微乳，因其流动性较好， 可直接装入胶囊或直接压片，生产成本低，重现性好，收率高。
图I置于透射电镜下观察环孢素A固体自微乳微粒外观、形态并拍摄照片图2激光粒度分析仪测定环孢素A固体自微乳微粒粒径及粒径分布
具体实施例方式实施例I处方
环孢素AI. Og辛酸癸酸三甘油酯2. Og聚氧乙烯氢化篦麻油4. Og乙醇I. Oml丙二醇2. Og丙酮2. Oml二氯甲烷4. Oral乙基纤维素(IOcp)O. 5gPEG4000O. 05g微粉桂胶O. 05gO. 08%SDS水溶液125ml制备工艺环孢素A自微乳的制备根据处方称取环孢素Al. 0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得环孢素A 自微乳。环孢素A固体自微乳的制备称取O. 5乙基纤维素、O. 05g PEG4000于小烧杯中， 加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，加入环孢素A自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有O. 08% SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25°C，转速为400rpm，连续搅拌Ih后补加适量蒸馏水，继续搅拌lOmin，直至完全固化。至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100 400 μ m。将制得的环孢素A固体自微乳溶于一定量的37°C的蒸馏水中，搅拌一段时间后， 溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。按释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD 第一法)，以900ml蒸懼水为释放介质,转速为50rpm,依法操作。释放度的范围为2h释放标示量的20% 50%, 6h内释放标示量的50% 75%, 12h内释放标示量的90%以上。实施例处方环孢素AO. 50g辛酸癸酸三甘油酯2. Og聚氧乙烯氢化篦麻油4. Og乙醇I. Oml丙二醇2. Og丙酮2. Oml氯仿4. Oml乙基纤维素(20cp)O. 5gPEG4000.O. 05g微粉硅胶O. 5gO. 08%SDS水溶液125ml制备工艺环孢素A自微乳的制备根根据处方称取环孢素AO. 50g,溶于I. Oml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得环孢素A 自微乳。环孢素A固体自微乳的制备称取O. 5g乙基纤维素、O. 05gPEG4000于小烧杯中， 加入丙酮2ml和氯仿4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述环孢素A自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有O. 08% SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25°C，转速为400rpm，连续搅拌Ih后补加适量蒸馏水，继续搅拌lOmin，至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100 400 μ m。将制得的环孢素A固体自微乳溶于一定量的37°C的蒸馏水中，搅拌一段时间后， 溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。按释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD 第一法)，以900ml蒸懼水为释放介质,转速为50rpm,依法操作。释放度的范围为2h释放标示量的20% 50%, 6h内释放标示量的50% 75%, 12h内释放标示量的90%以上。实施例处方环孢素AO. 25g辛酸癸酸三甘油酯2. Og聚氧乙烯氢化篦麻油4. Og乙醇1.0ml丙二醇2. Og丙酮2. Oml二氯甲院4. Oml乙基纤维素(40cp)O. 5gPEG4000O. 05g微粉硅胶0. 5g1%PVA水溶液125ml制备工艺环孢素A自微乳的制备根据处方称取环孢素A0.25g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得环孢素A 自微乳。环孢素A固体自微乳的制备称取O. 5mg乙基纤维素、O. 05gPEG4000于小烧杯中， 加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述环孢素A自微乳I. Og于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有1% PVA水溶液的不良溶剂中，温度控制为 25°C,转速为400rpm,连续搅拌Ih后补加适量蒸懼水,继续搅拌IOmin,至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100 400 μ m。将制得的环孢素A固体微乳缓释制剂溶于一定量的37°C的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。按释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，以900ml蒸馏水为释放介质，转速为50rpm，依法操作。释放度的范围为2h 释放标示量的20% 50%,6h内释放标示量的50% 75%, 12h内释放标示量的90%以上。实施例处方
环孢素A1.25g辛酸癸酸三甘油酯I. Og聚氧乙烯氢化篦麻油4. Og乙醇I. Oml丙二醇2. Og丙酮2. Oml氯仿4. OmlEudragit RS100I. OgPEG4000O. Ig微粉硅胶O. 5gO. 08%SDS水溶液200ml制备工艺环孢素A自微乳的制备根据处方称取环孢素A1.25g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得环孢素A 自微乳。环孢素A固体自微乳的制备称取I. Og Eudragit RS100、0. lgPEG4000于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，加入环孢素A自微乳于小烧杯中， 加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有O. 08% SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为25°C， 转速为400rpm,连续搅拌Ih后补加适量蒸懼水，继续搅拌IOmin,至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100 400 μ m。将制得的环孢素A固体自微乳溶于一定量的37°C的蒸馏水中，搅拌一段时间后， 溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。按释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD 第一法)，以900ml蒸懼水为释放介质,转速为50rpm,依法操作。释放度的范围为2h释放标示量的20% 50%,6h内释放标示量的50% 75%, 12h内释放标示量的90%以上。实施例处方
环孢素AI. 5g
辛酸癸酸三甘油酯2. Og聚氧乙烯氢化篦麻油4. Og乙醇1.0ml丙二醇2. Og丙酮2. Oml二氯甲烷4. OmlEudragit RLlOOO. 5gHPMC K4MO. 05g微粉硅胶O. 5gO. 08%SDS水溶液125ml制备工艺环孢素A自微乳的制备根据处方称取环孢素Al. 0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得环孢素A 自微乳。环孢素A固体自微乳的制备称取O. 5g Eudragit RL100、0. 05g HPMC K4M于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，加入上述环孢素A自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有O. 08% SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为 25°C,转速为400rpm,连续搅拌Ih后补加适量蒸懼水,继续搅拌IOmin,至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100 400 μ m。将制得的环孢素A固体自微乳溶于一定量的37°C的蒸馏水中，搅拌一段时间后， 溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。按释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD 第一法)，以900ml蒸懼水为释放介质,转速为50rpm,依法操作。释放度的范围为2h释放标示量的20% 50%, 6h内释放标示量的50% 75%, 12h内释放标示量的90%以上。实施例处方
环孢素A2. Og
辛酸癸酸三甘油酯2. Og
聚氧乙烯氢化篦麻油 4. Og 乙醇I. Oral
丙二醇2. Og
丙酮2. Oml
二氯甲烷4. OralEudragit RS100I. Ig
HPMC K4MO. 05g
微粉硅胶0.5g
O.08%SDS 水溶液125ml制备工艺环孢素A自微乳的制备根据处方称取环孢素A 2.0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇，搅拌均匀即得环孢素A 自微乳。环孢素A固体自微乳的制备称取I. Ig Eudragit RS100、0. 05g HPMC K4M于小烧杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混悬，上述环孢素A自微乳于小烧杯中，加入适量的微粉硅胶，缓慢注入到含有O. 08% SDS水溶液的不良溶剂中，温度控制为 25°C,转速为400rpm,连续搅拌Ih后补加适量蒸懼水,继续搅拌IOmin,至聚集体颗粒不发生粘黏，于筛子上自然干燥12h，过筛称重，粒径集中在100 400 μ m。将制得的环孢素A固体微乳缓释制剂溶于一定量的37°C的蒸馏水中，搅拌一段时间后，溶液澄清透明，并有明显的蓝色乳光。按释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，以900ml蒸馏水为释放介质，转速为50rpm，依法操作。释放度的范围为2h 释放标示量的20% 50%,6h内释放标示量的50% 75%, 12h内释放标示量的90%以上。
权利要求
1.权利要求I环孢素A固体自微乳，其特征是利用球晶造粒技术，将环孢素A自微乳加入到高分子材料、分散载体、致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液，加入到含有表面活性剂的不良溶剂中，在液相中一步制得环孢素A固体自微乳微粒。
2.根据权利要求I所述的环孢素A固体自微乳，其特征在于该组合物含环孢素A自微乳原料的重量组成环孢素A :5 % 20 %，聚氧乙烯氢化蓖麻油30% 70%，辛酸癸酸三甘油酯10% 30%，丙二醇10% 30%，乙醇5% 15%。
3.根据权利要求1，2所述的一种环孢素A固体自微乳，其特征在于高分子材料选择纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素钛酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素(10-40Cp)中的一种或几种，优选乙基纤维素(10-40Cp);丙烯酸树脂类或纤维素衍生物类，其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、 Eudragit RL、EudragitRS、Eudragit E> Eudragit L> Eudragit S 中的一种或几种，优选丙烯酸树脂 Eudragit E100、Eudragit RS100、Eudragit RL100 ;致孔剂选用 PEG4000、聚乙烯比咯烷酮、HPMC K4M、乳糖、甘露醇粉中的一种或几种；分散载体选用微粉硅胶、滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸镁的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的环孢素A固体自微乳，其特征在于环孢素A固体自微乳原料的重量组成为环孢素A :0. 25 I. 5，聚氧乙烯氢化蓖麻油4. 0，辛酸癸酸三甘油酯 2.0，丙二醇2. O,乙醇:1. 0，二氯甲烷 4.0，乙基纤维素(10-40cp)(或 Eudragit RS100、 RS100)0. 5 I. lg, PEG4000 O. 05，微粉硅胶 O. 5。
5.根据权利要求2所述的环孢素A固体自微乳，其特征在于环孢素A固体自微乳原料的重量组成为环孢素A :1. 0，聚氧乙烯氢化蓖麻油4. 0，辛酸癸酸三甘油酯2. 0，丙二醇 2.0，乙醇1. 0，二氯甲烷 4.0，乙基纤维素(IOcp)O. 5g, PEG4000 O. 05g，微粉硅胶 O. 5g。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于环孢素A在固体自微乳中的质量分数为O. 05 O. 25。
7.根据权利要求I所述的固化方法，其特征在于球晶造粒技术制备环孢素A固体自微乳，其固化温度为25°C 50°C，转速为400 600rpm。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种环孢素A固体自微乳微粒及其制备方法。其特征是利用球晶造粒技术，将环孢素A自微乳加入到高分子材料、分散载体、致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液，加入到含有表面活性剂的不良溶剂中，在液相中一步制得环孢素A固体自微乳微粒。环孢素A固体自微乳重量组成为环孢素A0.25～1.5，聚氧乙烯氢化蓖麻油4.0，辛酸癸酸三甘油酯2.0，丙二醇2.0，乙醇1.0，二氯甲烷4.0，乙基纤维素(或Eudragit RS100、RS100)0.5～1.1g，PEG4000 0.05，微粉硅胶0.5。
文档编号A61K47/38GK102600076SQ20121007875
公开日2012年7月25日 申请日期2012年3月15日 优先权日2012年3月15日
发明者孙备, 白中稳, 胡容峰, 高松 申请人:胡容峰