一种单克隆抗体在治疗银屑病中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明术语生物医药领域，具体地，涉及一种单克隆抗体在银屑病中的应用。
【背景技术】
[0002] 银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病 例几乎终生不愈。该病发病以青壮年为主，对患者的身体健康和精神状况影响较大。临床 表现以红斑，鳞屑为主，全身均可发病，以头皮，四肢伸侧较为常见，多在冬季加重。发病机 制复杂，目前主要认为与遗传、感染、免疫反应、内分泌异常、精神因素等原因有关。
[0003] 目前，银屑病尚无有效的治疗方法，常用的药物有糖皮质激素、甲氨蝶呤、环孢素 A、生物疗法等，但目前的治疗方法副作用大、易复发、多次给药产生耐受等。
[0004] 因此，本领域迫切需要开发一种疗效好、副作用少的治疗银屑病的药物。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种单克隆抗体在银屑病中的应用。
[0006] 本发明第一方面，提供了一种单克隆抗体的用途，用于制备治疗银屑病的药物组 合物；其中，所述的单克隆抗体具有如SEQ ID NO. :1所示序列。
[0007] 在另一优选例中，所述的单克隆抗体为双功能性单克隆抗体。
[0008] 在另一优选例中，所述的双功能指同时具有补体信号通路和VEGF信号通路的抑 制功能。
[0009] 在另一优选例中，所述的药物组合物含有SEQ ID NO. :1所示序列的单克隆抗体， 和药学上可接受的载体。
[0010] 在另一优选例中，所述的药物组合物的施用剂量为〇. l-l〇〇mg/kg。
[0011] 在另一优选例中，所述的治疗银屑病包括：（i)抑制补体（ii)抑制炎症因子分泌； 和/或（iii)协同抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF)。
[0012] 在另一优选例中，所述的治疗银屑病包括减少其红斑、浸润、鳞屑或其表皮厚度。
[0013] 在另一优选例中，所述的银屑病包括咪喹莫特诱导的银屑病。
[0014] 在另一优选例中，所述的补体包括C3b、C4b。
[0015] 在另一优选例中，所述的炎症因子包括皮肤IFN-γ、IL-2、TNF-α或其组合。
[0016] 在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂。
[0017] 在另一优选例中，所述的单克隆抗体由CHO细胞表达，经纯化获得。
[0018] 在另一优选例中，所述治疗银屑病的治疗效果呈剂量依赖型。
[0019] 本发明第二方面，提供了一种治疗银屑病和/或抑制补体的药物组合物，所述的 药物组合物含有安全有效量的SEQ ID NO. :1所示序列的单克隆抗体，和药学上可接受的载 体；较佳地，所述的药物组合物还包括补体抑制剂。
[0020] 本发明第三方面，提供了一种体外非治疗性的抑制补体和/或协同抑制VEGF的方 法，在具有SEQ ID NO. : 1所示单克隆抗体的存在下，培养补体或VEGF升高的上皮细胞，从 而抑制补体和/或协同抑制VEGF。
[0021] 本发明第四方面，提供了一种治疗银屑病的方法，包括步骤：将具有SEQ ID NO. :1 所示序列的单克隆抗体或其药物组合物施用于需要的对象，从而治疗银屑病。
[0022] 在另一优选例中，所述的需要的对象为哺乳动物，例如人、大鼠、小鼠。
[0023] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附图说明】
[0024] 图1显示了 IBI-B对咪喹莫特诱导银屑病小鼠背部皮肤病理组织学的影响。
[0025] △:空白对照组出：模型对照组；(：：181-8 111^/1^组；0:181-8 1〇11^/1^组出： IBI-B 50 mg/kg 组。F:甲氨蝶呤 50mg/kg 组
【具体实施方式】
[0026] 本发明人经过广泛而深入的研究，首次意外地发现，具有SEQ ID NO. :1所示序列 的单克隆抗体对银屑病具有良好的治疗作用。具体地，本发明人发现在银屑病模型小鼠中， 本发明单克隆抗体能够有效地抑制皮肤的红斑、浸润、鳞屑和表皮增厚。实验证明，本发明 单克隆抗体通过抑制补体并协同抑制VEGF来达到对银屑病的治疗作用，效果与阳性对照 组相当，且该作用具有显著的剂量依赖性。此外，本发明单克隆抗体还能够有效地抑制皮肤 患处炎症因子的分泌。在此基础上，完成了本发明。
[0027] 双功能单克隆抗体
[0028] 如本文所用，术语"IBI-BIBI-B"、"本发明单克隆抗体"、"双功能单克隆抗体"可互 换使用，均指如SEQ ID NO. :1所示序列的单克隆抗体。其中，所述的"双功能"指的是对补 体信号通路和VEGF信号通路的抑制作用。
[0029] 活性成分
[0030] 本发明的活性成分是指具有如SEQ ID NO. :1所示氨基酸序列的单克隆抗体，对银 屑病有显著的治疗作用。
[0031] 此外，所述术语还包括具有与治疗银屑病功能的、SEQ ID NO :1序列的变异形式。 这些变异形式包括（但并不限于）：对SEQ ID NO. :1所示的序列进行1-10个，较佳地为1-5 个，更佳地为1-3个氨基酸的替换、添加或删除。应理解，通常，在C末端和/或N末端添加 或缺失一个或数个氨基酸通常不会改变蛋白质的结构和功能。对本发明SEQ ID NO. :1所 示序列的氨基端或羧基端分别进行1-10个氨基酸的添加，并不会影响本发明多肽的基本 功能。
[0032] 在实际应用中，还可对本发明单克隆抗体进行进一步修饰以加强其稳定性。优选 的例子包括对所述多肽加入保护基团，如乙酰基、叔丁氧羰基等。
[0033] 本发明还包括附加的氨基酸序列融合于此多肽序列而形成的多肽（与前导序列、 分泌序列或6His等标签序列融合而形成的衍生蛋白）。根据本文的教导，这些片段、衍生物 和类似物属于本领域熟练技术人员公知的范围。
[0034] 发明还提供本发明多克隆抗体的类似物。这些类似物与本发明多克隆抗体的差别 可以是氨基酸序列上的差异，也可以是不影响序列的修饰形式上的差异，或者兼而有之。类 似物还包括具有不同于天然L-氨基酸的残基（如D-氨基酸）的类似物，以及具有非天然 存在的或合成的氨基酸（如β、Y-氨基酸）的类似物。应理解，本发明的多肽并不限于上 述例举的代表性的多肽。
[0035] 药物组合物和施用方法
[0036] 本发明的药物组合物包含安全有效量的本发明的单克隆抗体以及药理上可接受 的赋形剂或载体。
[0037] 其中，"安全有效量"指的是：单克隆抗体的量足以明显改善病情，而不至于产生严 重的副作用。通常，药物组合物含有〇. 1-100 mg/kg本发明的单克隆抗体/剂，更佳地，含 有0. 3-30 mg/kg本发明单克隆抗体/剂。较佳地，所述的"一剂"为一个安瓿。
[0038] "药学上可以接受的载体"指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物 质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。"相容性"在此指的是组合 物中各组份能和本发明的单克隆抗体以及它们之间相互掺和，而不明显降低单克隆抗体的 药效。
[0039] 本发明的单克隆抗体或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式 包括（但并不限于）：肠胃外给药（如腹腔内注射剂等）。
[0040] 用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、 悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和 非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
[0041] 本发明单克隆抗体可以单独给药，或者与其他药学上可接受的药物联合给药。 [0042] 使用药物组合物时，是将安全有效量的活性成分适用于需要治疗的哺乳动物（如 人），其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，日给药剂量通常为〇. 1-10 mg/眼，优 选0.3-3 mg/眼。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练 医师技能范围之内的。
[0043] 本发明的有益效果
[0044] 本发明发现了单克隆抗体IBI-B可有效地治疗银屑病，减轻其红斑、皮损、浸润等 临床表现，其效果与现有的银屑病治疗用药甲氨蝶呤相当，且副作用小。此外，本发明人还 发现，IBI-B对银屑病的治疗作用有明显的剂量依赖性，并能够进一步协同抑制炎症因子， 从而达到更好的治疗目的。
[0045] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本 发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照 常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册（New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否 则百