用于预防或治疗丙型肝炎的环孢菌素类似物的制作方法
【专利说明】
[0001 ]相关申请
[0002] 本申请要求于2013年8月26日提交的美国临时申请号61/870,069的权益。上述申 请的全部教导通过引用并入本发明。
技术领域
[0003] 本发明涉及新型环孢菌素类似物，所述环孢菌素类似物具有针对HCV的抗病毒活 性并且可用于治疗HCV感染。更具体地，本发明涉及新型环孢菌素类似物化合物、包含此类 化合物的组合物及使用所述化合物和组合物的方法，以及用于制备此类化合物的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 在世界范围内，HCV感染是人肝疾病的主要诱因。估计美国有450万美国人存在HCV 的慢性感染。虽然只有30%的急性感染有症状，但超过85%的受感染个体产生了慢性的、持 久性的感染。估计1997年美国的HCV感染治疗成本为54.6亿美元。估计世界范围内有超过2 亿人被慢性感染。HCV感染是全部慢性肝疾病中的40 %至60 %和全部肝移植中的30 %的原 因。在美国，慢性HCV感染占全部肝硬化、晚期肝疾病和肝癌中的30 %。据CDC估计，到2010 年，由HCV造成的死亡数将最低增加至38，000例/年。
[0006] 在抗HCV治疗剂的开发中存在相当多的障碍，所述障碍包括但不限于病毒的持久 性、在宿主中复制期间病毒的遗传多样性、病毒发展成为药物抗性突变体的高发生率以及 用于HCV复制及发病机理的可再生感染性培养系统和小动物模型的缺乏。在大多数情况下， 假定感染具有温和的过程以及肝脏具有复杂的生物学性质，必需对可能具有显著副作用的 抗病毒药物作出仔细的考虑。
[0007] 由于病毒表面抗原高度的可变性、多种病毒基因型的存在以及已经证实的免疫的 特异性，所以不太可能在不久的将来研发出一种成功的疫苗。目前只有两种已经被批准的 HCV感染疗法可以利用。最初的治疗方案总的来说包括3至12个月的静脉内干扰素 -a (IFN-a)的过程，而一种新近被批准的第二代治疗包括利用IFN-a和通用型抗病毒核苷模拟物(例 如利巴韦林)进行共同治疗。上述两种治疗均遭受与干扰素相关的副作用和针对HCV感染的 低功效。由于已有疗法的差耐受性和令人失望的功效，因此需要研发用于治疗HCV感染的有 效抗病毒剂。
[0008] 环孢菌素 A(CsA)是一种从真菌多孔木霉(Tolypocladium injlaturn)中分离出来 的中性环状十一氨基酸多肽，并且目前已经作为Neoral和sandimmunem(Novartis，Basel， Switzerland)市售，其已广泛用于预防器官移植排异反应。环孢菌素 A及环孢菌素类似物的 免疫抑制活性的分子基础是从环孢菌素(Cs)分子向细胞内被动扩散开始的，接着与其细胞 内受体亲环素 A(CypA)相结合。CypA属于这样的蛋白质家族，其能够催化顺式-反式肽基-脯 氨酰基异构化作用，即，PPI酶，蛋白质折叠中的限速步骤。CsA及其它环孢菌素类似物与 CypA的活性位点结合。然而，并不认为免疫抑制是由于CypA PP頂每活性的抑制作用而引发 的。CsA-CypA复合物的靶标是Ca2+_钙调素依赖性的丝氨酸-苏氨酸特异性蛋白质磷酸酶一 钙调磷酸酶(calcineurin)。在应答抗原呈递的T细胞中，细胞内Ca 2+的增加激活钙调磷酸 酶，所述钙调磷酸酶随后对被称为活化T细胞的核因子（"NFAT"）的转录因子进行脱磷酸化。 经过脱磷酸化的NFAT经历了分子变化，例如，允许其穿透进入到核中的同二聚化作用，并且 促进T细胞活化基因的表达。CsA及其它免疫抑制性环孢菌素衍生物抑制钙调磷酸酶，这导 致了对细胞因子基因表达的抑制，例如促进T细胞活化和增殖即免疫抑制活性的白细胞介 素_2(IL-2)。
[0009] 据报道，环孢菌素 A及某些衍生物具有抗HCV活性，参见Wat ashi等，Hepatology， 2003，第38卷，第1282_1288页;似1<^&￥&等，13;[0(3116111.13;[(^115^.1^8.001111]11111.2004，第313卷， 第42-7页，以及Shimotohno和K ? Watashi，2004AmericanTransplant Congress，摘要号648 (American Journal of Transplantation 2004,第4卷，第8期，第1-653页hNakagawa等的 文章中的作者指出：某些伴随活性，例如亲环素所具有的那些活性，可能对于所述病毒蛋白 质的加工以及成熟而言并且对于病毒复制而言是至关重要的。具有HCV活性的环孢菌素衍 生物可以通过具有下述编号的国际公布而知晓:W02005/021028、W02006/039668、W02006/ 038088、W02006/039688、W02007/112352、W02007/112357、W02007/112345 以及 W02007/ 041631〇
[0010] 随后受控的临床试验表明，环孢菌素 A与干扰素 a2b的组合比干扰素单一治疗更为 有效，特别是对于具有高病毒载量的患者而言（Inoue等〃Combined Interferona2b nd CyclosporinA in the Treatment of Chronic HepatitisC:ControlledTrial，" J?Gastroenterol?38:567-572(2003))〇
[0011] PCT国际专利公布号W02006/005610近来描述了环孢菌素 A与聚乙二醇化干扰素组 合用于治疗丙型肝炎病毒感染。此外，PCT国际专利公布号W02005/021028涉及非免疫抑制 性环抱菌素用于治疗HCV病症。另外，Paeshuyse等，〃Potent and Selective Inhibition of Hepatitis C Virus Replication by the Non-Immunosuppressive Cyclosporin Analogue DEBI0-025，''Antiviral Research 65(3) :A41 (2005)近来公布了关于一种非免 疫抑制性环孢菌素类似物DEBI0-025的结果，所述DEBI0-025表现出对丙型肝炎病毒复制具 有有效的和选择性的抑制作用。Debio-025的确对亲环素 A具有有效的结合亲和性。
[0012] 发明概述
[0013] 本发明涉及在下文中表示的新型环孢菌素类似物、含有此类化合物的药物组合 物，以及用于在需要用所述化合物进行此类治疗的受试者中治疗病毒(特别是丙型肝炎病 毒)感染的方法。
[0014] 在其首要的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物：
[0015]
[001 e] RdPA各自独立地选自：
[0017] a)Rn，其选自：
[0018] 1)氢；
[0019] 2)氘；
[0020] 3)&-C8 烷基；
[0021] 4)取代的CrCs烷基；
[0022] 5)C2-C8 烯基；
[0023] 6)取代的C2_C8烯基；
[0024] 7)C2-C8 炔基；
[0025] 8)取代的C2_C8炔基；
[0026] 9)C3-Ci2 环烷基；
[0027] 10)取代的(：3-&2环烷基；
[0028] 11)芳基；
[0029] 12)取代的芳基；
[0030] 13)杂环烷基；
[0031] 14)取代的杂环烷基；
[0032] 15)杂芳基;或
[0033] 16)取代的杂芳基；
[0034] b)-C(0)N(R12)(R13)，其中R12和R13独立地选自Rn，并且Rn如先前所定义，或者R 12和 Ri3与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基；
[0035] c)R14,其中 Ri4 选自：
[0036] l)-M_Rn，其中Rn如先前所定义，并且M选自：
[0037] i.Q-Cs 亚烷基；
[0038] ii.取代的CrCs亚烷基；
[0039] iii .C2-C8亚烯基；
[0040] iv.取代的c2-c8亚烯基；
[0041 ] v.C2-C8 亚炔基；
[0042] vi.取代的C2_C8亚炔基；
[0043] vii.C3-C12 环亚烷基；
[0044] viii.取代的C3_C12环亚烷基；
[0045] 2)-M_NR15Rn，其中R15是Rn，或者R 15和Rn与它们所连接的N组合在一起形成取代的 或未取代的杂环烷基，M如先前所定义；
[0046] 3)-M_S(0)mRn，其中m = 0、1或2 ;M和Rn如先前所定义；
[0047] 4)-M-0Rn，其中M和Rn如先前所定义；
[0048] 5)-M_C(0)R16，其中M如先前所定义，并且R16选自：
[0049] i.Q-Cs 烷基；
[0050] ii.取代的CrCs烷基；
[0051 ] iii.C2-C8 烯基；
[0052] iv.取代的C2-C8烯基；
[0053] v.C2-C8 炔基；
[0054] Vi.取代的C2-C8炔基；
[0055] vii.C3-C1:^烷基；以及
[0056] viii.取代的(：3-&2环烷基；
[0057] 6)-M-0C(0)R16，其中 _PR16 如先前所定义；
[0058] 7)-M_0C(0)0R16，其中 _PR16 如先前所定义；
[0059] 8) -M-NRnC (0) R16，其中 Rn 是 Rn，M和 R16 如先前所定义；
[0060] ^-MNRnCWORw，其中Rn、M和R16如先前所定义；
[0061] H^-M-CWNRnRii，其中Rn、M和Rn如先前所定义；
[0062] lD-M-CXO^Ud-ORii，其中 Rn、M和Rn 如先前所定义；
[0063] WhM-OCWNRnRn，其中Rn、M和Rn如先前所定义；
[0064] lShM-NRnCXC^NRwRn，其中M、Rn、Rn和Ri6如先前所定义，或者Ri6和Rn与它们所 连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基；
[0065] 14)-M-C(S)SRn，其中M和Rn如先前所定义；
[0066] 15)-M_0C(S)SR16，其中M和R16如先前所定义；
[0067] lehM-NRnCXC^SRw，其中 M、Rn 和 Ri6 如先前所定义；
[0068] nhM-SCWNRnRn，其中M、Rn和Rn如先前所定义，或者Rn和Rn与它们所连接的N 组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基；
[0069] 18)-M-CH=N_0Rn，其中M和Rn如先前所定义；
[0070] l^-M-CHzN-NRnRii，其中M、Rn和Rn如先前所定义，或者Rn和Rn与它们所连接的 氮原子一起形成取代的或未取代的杂环烷基；
[0071] 前提是A不是'1^5^ 并且 [0072] R2、R3和R4独立地选自氢和甲基。
[0073] 在一个优选实施方案中，R2是甲基。在另一个优选实施方案中，R3和R4中有一个是 甲基，另一个是氢。
[0074] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗 有效量的本发明化合物或者所述化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式、前药、前药的 盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或其组合，与药学上可接受的载体或赋形剂相组合。
[0075] 在又一个实施方案中，本发明提供了一种抑制含RNA的病毒的复制的方法，所述方 法包括使所述病毒与治疗有效量的本发明化合物或所述化合物的组合，或者其药学上可接 受的盐、前药、前药的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或其组合相接触。特别地，本发 明涉及抑制丙型肝炎病毒复制的方法。
[0076] 在又一个实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防由含RNA的病毒导致的感染 的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者施用治疗有效量的本发明化合物或所述化合 物的组合，或者其药学上可接受的盐形式、前药、前药的盐、立体异构体、或互变异构体、溶 剂合物或其组合。特别地，本发明涉及治疗或预防由丙型肝炎病毒导致的感染的方法。
[0077] 在又一个实施方案中，本发明提供了如下文所定义的本发明化合物或所述化合物 的组合，或者其治疗上可接受的盐形式、前药、前药的盐、立体异构体、或互变异构体、溶剂 合物或其组合在制备用于治疗或预防由含RNA的病毒特别是丙型肝炎病毒(HCV)导致的感 染的药物中的用途。
[0078]发明详述
[0079] 本发明的第一实施方案是如上文所述的式（I)化合物，或其药学上可接受的盐、酯 或前药。
[0080] 本发明的代表性的亚属是：
[0081] 由式(II)表示的化合物；
[0082]
[0083] 其中、R2、R3、R4和A如式（I)所定义；
[0084] 由式(III)表示的化合物；
[0085]
[0086] 其中，Ri、R2和A如式（I)所定义。
[0087] 在一个优选实施方案中，烷基-X或C2-C5_烯基-X，其中X是H、0H、任选取 代的芳基、任选取代的〇-芳基、任选取代的S-芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的0-杂芳 基、任选取代的 S-杂芳基、-0C(0)NR5R6、-NHC(0)0R5、C(0)0R7、-0C(0)0R7、-CN、-N 3、-C(0) NR5R6、-c (0) R5、-OSO2R7、-NHC (0) R5 或-NR5R6 〇
[0088] 抱和1?6独立地为H;任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代 的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。或者，R 5、R6和它们所连接的氮原子形 成任选取代的杂环。R7是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的 杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。
[0089] 在一些特别优选的实施方案中，六是&-〇4-烷基-XSC2-C4-烯基-X，其中X是H;0H; 任选取代的苯基;任选取代的-0-苯基;任选取代的-s-苯基;任选取代的5-元杂芳基;任选 取代的-0-5-元杂芳基;任选取代的-S-5-元杂芳基;-0C (0) NR5R6、-NHC (0) 0R5、C (0) OR7、-0C (0)01?7、-^-吣、-(：(0)冊51?6、-(：(0)1?5、任选取代的-030 2-苯基、-順(：（0)抱或-冊51?6。在该实 施方案中，5-元杂芳基优选地为咪唑基、三唑基或四唑基，任选与苯环或6-元含氮杂芳环稠 合。在该实施方案中，A优选地为C 3-C4-烷基-X或C3-C4-烯基-X。
[0090] 在一个实施方案中，A选自如下所示的组。
[0095] 在某些实施方案中，烷基-YSC2_C5-烯基-Y，其中Y是H;任选取代的芳 基，优选任选取代的苯基;任选取代的杂环基;-0C (0) R5; NR5R6; OH; -0- (CH2) n-w，其中n为1至 4,且W是杂环基;-0C(0)NR5R6;-C(0)H ;-CH=N0Z，其中Z是H或烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或 杂芳烷基，各自任选取代;-〇1(0抱)2;-3(：(0他 ;-311;-03021?5;_-(：(0)011 ;-(：(0州(1?8)011，其中 Rs是氢或Ci-C4-烷基;N 3; -CN;或卤素，优选氟。
[0096] 在某些实施方案中，选自下文中给出的组：
[0099]
[0100]
[0101] 在某些实施方案中，Ri选自如下所示的组。
[0102]
[0103]
[0104] 在一些优选实施方案中，Ri是
[0105] 在一个实施方案中，本发明化合物如式IV所示，其中A如上文中所定义。
[0106]
[0107]本发明的示例性化合物包括但不限于根据式（IV)的表1中所示下述化合物，其中A 描绘用于表1的各化合物。
[0113] 本发明的另一个实施方案包括药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或 其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药与药学上可接受的载体或赋形剂。
[0114] 本发明的又一个实施方案是一种药物组合物，所述药物组合物包含两种或更多种 本发明所述化合物、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药与药学上可接受的载体或 赋形剂的组合。
[0115] 本发明的又一个实施方案是一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述任 意单一化合物与一种或多种本领域中已知的抗HCV化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂 合物或前药与药学上可接受的载体或赋形剂的组合。
[0116] 应理解，本发明中所提及的疗法和/或治疗包括但不限于预防、延迟、防止、治疗以 及治愈所述疾病。还应理解，本发明中所提及的对治疗或防止HCV感染包括治疗或防止HCV 相关疾病，例如肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌。
[0117] 还应理解，本发明化合物可含有一个或多个不对称的碳原子并且可以呈外消旋形 式、非对映异构体形式以及旋光形式存在。仍应理解，本发明中的某些化合物可能呈不同的 互变异构形式存在。所有互变异构体都涵盖于本发明的范围之内。
[0118]还应理解，本发明化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药 或前药的盐可以作为单一的活性药剂施用，或者与一种或多种试剂组合用于治疗或预防丙 型肝炎感染或者与HCV感染相关的症状。待与本发明化合物或本发明化合物的组合进行组 合施用的其它试剂包括用于由HCV感染而引发的疾病的疗法，其中所述治疗剂通过直接机 制或间接机制抑制HCV病毒复制。这些包括下述试剂，例如宿主免疫调节剂(例如，干扰素-a、聚乙二醇化干扰素-a、干扰素-0、干扰素-y、CpG寡核苷酸等），或抑制宿主细胞功能的抗 病毒化合物例如肌苷单磷酸脱氢酶(例如，利巴韦林等）。还包括调节免疫功能的细胞因子。 同样包括在内的是疫苗，所述疫苗包括HCV抗原或者直接针对HCV的抗原佐剂组合。同样被 包括在内的是与宿主细胞组分相互作用以阻碍病毒蛋白质的合成的试剂，其中所述阻碍通 过抑制由内部核糖体进入位点（IRES)起始的HCV病毒复制的翻译步骤来实现的，或者用于 阻碍病毒颗粒成熟和释放出试剂，其中所述试剂靶向膜蛋白质的病毒离子孔道蛋白 (viroporin)家族，诸如例如，HCV P7等。与本发明化合物组合施用的其它试剂包括抑制HCV 复制的任何试剂或试剂的组合，其中所述抑制是通过靶向参与到所述病毒复制中的病毒基 因组蛋白质的方式来实现的。这些试剂包括但不限于其它HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制 剂，诸如例如，在W0 01/90121 (A2)或US 6348587B1 或W0 01/60315或W0 01/32153中描述的 核苷类型的聚合酶抑制剂或非核苷抑制剂，诸如例如，在EP1 162196A1或W0 02/04425中描 述的苯并咪唑聚合酶抑制剂。
[0119]因此，本发明的一个方面涉及一种用于治疗或预防由含RNA的病毒引起的感染的 方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者共施用一种或多种选自由以下组成的组的试 剂:宿主免疫调节剂和第二抗病毒剂或其组合，以及治疗有效量的本发明化合物或所述化 合物的组合，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。 所述宿主免疫调节剂的实例包括但不限于干扰素-a、聚乙二醇化干扰素-a、干扰素_0、干扰 素-y、细胞因子、疫苗以及包含抗原和佐剂的疫苗，并且所述第二抗病毒剂抑制hcv的复 制，所述抑制是通过下述方式之一实现的:抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能，或者靶向 病毒基因组的蛋白质。
[0120] 本发明的另一方面涉及一种用于治疗或者预防由含RNA的病毒引起的感染的方 法，所述方法包括向有此治疗需要的患者共施用治疗或减轻HCV感染症状(包括肝硬化和肝 炎)的试剂或者试剂的组合，和治疗有效量的本发明化合物或所述化合物的组合，或者其药 学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。本发明中的另一个方 面提供了一种用于治疗或者预防由含RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括向有此 治疗需要的患者共施用对患有由乙型肝炎病毒(mv)感染所引发的疾病的患者进行治疗的 一种或多种试剂，和治疗有效量的本发明化合物或者所述化合物的组合，或其药学上可接 受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。对患有由乙型肝炎病毒(HBV) 感染所引发的疾病的患者进行治疗的试剂可以是例如但不限于L-脱氧胸腺嘧啶核苷、阿德 福韦、拉米夫定或替诺福韦，或其任意组合。所述含RNA的病毒的实例包括但不限于丙型肝 炎病毒(HCV)。
[0121] 本发明的另一个方面提供了一种治疗或预防由含RNA的病毒引起的感染的方法， 所述方法包括向有此治疗需要的患者共施用对患有由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染所引发 的疾病的患者进行治疗的一种或多种试剂，和治疗有效量的本发明化合物或者所述化合物 的组合，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。对患 有由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染所引发的疾病的患者进行治疗的试剂可以包括但不限于 利托那韦、洛匹那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、安瑞那韦、阿扎那韦、替拉那韦、TMC-114、福沙那韦、齐多夫定、拉米夫定、丹诺辛、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨、阿巴卡韦、依 非韦伦、奈韦拉平、地拉韦啶、了]?(：-125、1-870812、3-1360、恩夫韦地（1'-20)或者1'-1249、或 其任意组合。所述含RNA的病毒的实例包括但不限于丙型肝炎病毒(HCV)。除此之外，本发明 还提供了本发明化合物或者所述化合物的组合或其治疗上可接受的盐形式、立体异构体、 或互变异构体、前药、前药的盐或其组合，以及一种或多种选自由宿主免疫调节剂和第二抗 病毒剂或者两者的组合组成的组的试剂在制备用于治疗由含RNA的病毒引起的感染的药物 中的用途，其中所述含RNA的病毒特别是丙型肝炎病毒。所述宿主免疫调节剂的实例是但不 限于干扰素_a、聚乙二醇