一种治疗溶血性贫血的环孢素组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种治疗溶血性贫血的环孢素组合物 及其应用。
【背景技术】
[0002] 溶血性贫血（hemolyticanemia，HA)，指红细胞破坏加速，而骨髓造血功能代偿不 足时发生的一类贫血。溶血（hemolysis)是红细胞遭到破坏，寿命缩短的过程。骨髓具有 正常造血6~8倍的代偿能力，当溶血超过骨髓的代偿能力，引起的贫血即为溶血性贫血； 当溶血发生而骨髓能够代偿时，可无贫血，称为溶血状态（hemolyticstate)。溶血性贫血的 根本原因是红细胞寿命缩短，而造成红细胞破坏加速的原因可概括为两个方面：红细胞本 身的内在缺陷和红细胞外部因素异常。前者多为遗传性溶血，后者引起获得性溶血。其中， 红细胞内在缺陷主要包括红细胞膜缺陷、红细胞酶缺陷、珠蛋白异常等。红细胞外部因素异 常主要包括免疫性因素、非免疫性因素。溶血性贫血的临床表现主要与溶血过程持续的时 间和溶血的严重程度有关。
[0003]目前，治疗人类溶血性贫血的常用药为糖皮质激素，它通过抑制巨噬细胞对抗原 的吞噬和处理，抑制T细胞产生IL-2而发挥作用。但是，该药指标不治本，并且不良反应较 多，停药后易复发。近年来研究者们开始尝试应用免疫抑制剂治疗溶血性贫血等自身免疫 病，取得令人满意效果。但是，治疗这类疾病往往需要病人长期服药，而现有的免疫抑制剂 普遍存在不良反应作用较强，病人难以长期耐受的缺点。因此，开发高效低毒的新型免疫抑 制剂仍然是药理学研究的重要课题。
【发明内容】
[0004] 本发明人在临床用药时意外的发现，孟鲁司特钠表现出一定程度的抗溶血性贫血 的药效。基于此研究，本发明对该发现做了进一步的动物试验研究，发现孟鲁司特钠联合环 孢素在治疗溶血性贫血动物模型方面表现出意想不到的协同作用。
[0005] 因此，本发明的目的在于提供一种治疗溶血性贫血的药物组合物及其应用。具体 地，本发明的目的是这样实现的：
[0006] -种治疗溶血性贫血的药物组合物，其中所述的药物组合物中活性成分由孟鲁司 特钠和环孢素组成。本发明药物组合物通过联合用药，在很大程度上解决了环孢素单一用 药造成的令患者难以耐受的较严重的不良反应与必须长期进行的治疗之间的矛盾。
[0007] 优选地，如上所述治疗溶血性贫血的药物组合物，其中所述的活性成分中孟鲁司 特钠和环孢素的重量用量比为（0. 1~0. 5) :1。
[0008] 进一步优选地，如上所述治疗溶血性贫血的药物组合物，其中所述的活性成分中 孟鲁司特钠和环孢素的重量用量比为（〇. 2~0. 3) :1。
[0009] 再进一步优选地，如上所述治疗溶血性贫血的药物组合物，其中所述的活性成分 中孟鲁司特钠和环孢素的重量用量比为〇. 25 :1。
[0010] 本发明所述治疗溶血性贫血的药物组合物通过口服给药后即可发挥药效，因此将 其制备为口服制剂，所述的口服制剂包括胶囊剂（如软胶囊）、片剂、颗粒剂。
[0011] 进一步优选地，如上所述治疗溶血性贫血的药物组合物，每单位制剂中含有孟鲁 司特钠1-2. 5mg，以及环孢素5-10mg。
[0012] 溶血性贫血动物模型，目前比较公认的是采用乙酰苯肼诱导的红细胞造血损伤模 型。本发明人采用大鼠经腹腔注射乙酰苯肼成功复制了溶血性贫血模型，应用不同药物治 疗大鼠的溶血性贫血，通过溶血性贫血各项贫血指标进行疗效观察，结果发现，与模型对照 组比较，各给药组大鼠红细胞、血红蛋白、红细胞压积水平均有所升高，差异具有统计学意 义（P< 0. 05);与各单药组（MK组、CSA组）比较，MK-CSA组大鼠红细胞、血红蛋白和红细 胞压积水平显著升高（P< 〇. 05)，并显示出孟鲁司特钠与环孢素联用的协同作用。因此，本 发明还提供一种制药用途，即：孟鲁司特钠在制备治疗溶血性贫血的药物中的应用，以及孟 鲁司特钠和环孢素组成的活性成分在制备治疗溶血性贫血的药物中的应用。
[0013] 与现有技术相比，本发明提供的药物组合物中活性成分由孟鲁司特钠和低剂量的 环孢素组成，二者在治疗溶血性贫血方面通过不同的作用靶点带来了明显的协同疗效，同 时孟鲁司特钠副作用和不良反应率低，环孢素用量仅仅为常规用量的五分之一，因此用药 费用、副作用和不良反应率也大幅度降低，增加了患者用药的安全性和依从性。
【具体实施方式】
[0014] 下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的技术效果将会随着描述而更 为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的保护范围构成任何限制。本 领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神下可以对技术方案的细节和形式进行 修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
[0015] 实施例1孟鲁司特钠联合环孢素对溶血性贫血模型大鼠的疗效试验
[0016] Wistar大鼠50只，体重180~220g。饲养条件：室温在20~25°C，相对湿度为 38%~41 %，人工照明，明暗各12h，供固体普通饲料和自来水，自由摄食饮水，良好通风； 每日打扫室内卫生2次，保持室内没有明显的氨臭味。
[0017] 将50只大鼠随机分为如下五组：正常对照组，模型对照组，MK组、CSA组、MK-CSA 组，每组10只大鼠，雌雄各半。大鼠适应性喂养一周后，除正常对照组外，其它各组在第一 天和第四天分别腹腔注射2%乙酰苯肼生理盐水溶液0. 2g/kg，正常对照组腹腔注射生理 盐水代替。造模成功后当日开始给药，MK组灌胃孟鲁斯特钠0. 9mg/kg，CSA组灌胃环孢素 8mg/kg，MK-CSA组灌胃孟鲁斯特钠0. 5mg/kg及环孢素2mg/kg，连续给药7天，同时正常对 照组和模型对照组灌服生理盐水。于最后一次给药后24小时，心脏采血，检测红细胞、血红 蛋白、红细胞压积。各指标的检测结果经数理统计后见表1。
[0018] 通过表1的试验结果可以看出，与正常对照组相比，模型组大鼠红细胞、血红蛋 白、红细胞压积均显著降低（P< 〇. 05)，表明溶血性贫血模型制备成功。与模型对照组比 较，各给药组大鼠红细胞、血红蛋白、红细胞压积水平均有所升高，差异具有统计学意义（P < 0. 05)。尤其是，与各单药组（MK组、CSA组）比较，MK-CSA组大鼠红细胞、血红蛋白和红 细胞压积水平显著升高（P< 〇. 05)，并显示出孟鲁司特钠与环孢素联用的协同作用。
[0019] 表1各组大鼠红细胞、血红蛋白、红细胞压积水平比较
[0020]
[0021] 注：与模型对照组比较，*P< 0. 05 ;MK-CSA组与MK组比较，#P< 0. 05 ;MK-CSA组 与CSA组比较，YP<0. 05。
[0022] 另外，试验前后对大鼠体质量称重，并观察大鼠的一般状态，结果显示：CSA组的 体质量明显降低，且大鼠均表现精神萎靡，神疲乏力，易惊，行动迟缓，团缩弓腰，口唇、眼 睑、耳廓苍白，易脱毛，毛蓬竖少光泽；饮水多，进食减少，大便干黑而少。而其他组大鼠的体 质量增加，精神状态恢复较好，大鼠神气矫健，行动敏捷，眼睛明亮，呈鲜粉红色，鼻唇洁净 潮润呈淡粉红色，尾圆色粉红，背腰平直，被毛光泽而密，大便黄软。
【主权项】
1. 一种治疗溶血性贫血的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中活性成分由 孟鲁司特钠和环孢素组成。2. 根据权利要求1所述治疗溶血性贫血的药物组合物，其特征在于：所述的活性成分 中孟鲁司特钠和环孢素的重量比为（〇. 1~〇. 5) :1。3. 根据权利要求2所述治疗溶血性贫血的药物组合物，其特征在于：所述的活性成分 中孟鲁司特钠和环孢素的重量比为（〇. 2~0. 3) :1。4. 根据权利要求3所述治疗溶血性贫血的药物组合物，其特征在于：所述的活性成分 中孟鲁司特钠和环孢素的重量比为〇. 25 :1。5. 根据权利要求1-4任一项所述治疗溶血性贫血的药物组合物，其特征在于：所述的 药物组合物为口服制剂，所述的口服制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂。6. 根据权利要求5所述治疗溶血性贫血的药物组合物，其特征在于：每单位制剂中含 有孟鲁司特钠1-2. 5mg，以及环孢素5-10mg。7. 孟鲁司特钠在制备治疗溶血性贫血的药物中的应用。8. 由孟鲁司特钠和环孢素组成的活性成分在制备治疗溶血性贫血的药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗溶血性贫血的药物组合物及其应用，该药物组合物中活性成分由孟鲁司特钠和环孢素组成，二者在治疗溶血性贫血方面通过不同的作用靶点带来了明显的协同疗效，同时孟鲁司特钠副作用和不良反应率低，环孢素用量仅仅为常规用量的五分之一，因此用药费用、副作用和不良反应率也大幅度降低，增加了患者用药的安全性和依从性。
【IPC分类】A61K38/13, A61P7/06, A61P7/00, A61K31/47
【公开号】CN105363019
【申请号】CN201510947203
【发明人】韩效林, 李敬东, 王婉玲, 杨翠
【申请人】新乡医学院第一附属医院
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2015年12月16日