多胜肽用于制造活体多效应的医药组合物的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种以多胜肽用于制造调控多部位、多基因、多靶点的医药组合物的 用途，其中，该多胜肽具有编码为SEQIDNo. 1的序列或其进行一个或多个氨基酸的取代、 删除、添加所衍生的同源性氨基酸序列。
【背景技术】
[0002] 随着生物医学技术进步，许多研究已经揭露不同基因、不同生长因子、不同讯息传 递路径、不同靶点对于疾病发生及进程的影响，而研究人员通过了解靶点与疾病间的关系， 开发出能直接作用于作为特定靶点的标靶药物，目前标靶药物最常应用于癌症疾病的治 疗，即使该标靶药物直接作用于诱发癌症的致癌基因上，达到治疗癌症的功效。举例来说， 针对上皮因子受体突变的肺癌病人可投予艾瑞莎（Iressa)或得舒缓（Tarceva)等标革巴药 物，用以进行较有效率的治疗，并且减少传统药物对于个体的副作用。
[0003] 此外，培美曲塞由礼来公司研制成功的新一代抗代谢类抗癌药，为一种多靶点的 抗癌药物，发挥作用的靶点均为叶酸代谢途径中的几个关键酶，而由于该途径能够显著影 响癌细胞的DNA合成和癌症的生长，因此，经研究证实培美曲塞对癌症的抑制作用不仅十 分显著，并且对多种癌症可能均有治疗效果。目前培美曲塞已被美国食品与药品管理局 (FDA)陆续批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤以及晚期非小细胞肺癌。更进一步来说，一项大 规模的国际多中心III期临床研究结果发现，对于不能以手术切除的恶性胸膜间皮瘤，在顺 铂化疗的基础上联合使用培美曲塞能够进一步提高疗效、延长病人的生存时间。再者，由另 一项大规模III期临床研究得知对于晚期非小细胞肺癌的病人，在一线化疗失败后以培美曲 塞进行治疗，其疗效并不低于目前常用的多西紫杉醇，而且某些副作用甚至要低于后者。此 外，培美曲塞还在多种恶性肿瘤的治疗中表现出一定的疗效，例如胃癌、乳腺癌、胰腺癌等， 即便在肺癌和间皮瘤中，其适用的病人范围也在扩大。
[0004] 另研究发现，CDA-2人尿制剂具有多基因调控的能力。详言之，CDA-2人尿制剂 能够解决癌细胞甲基移转酶异常状态，使癌细胞不会持续地进行分裂，并且诱导癌细胞 进行终末分化或凋亡，而达到治疗癌症的目的。而由细胞试验可知，CDA-2人尿制剂能诱 导血癌细胞HL-60及NB4以及肝癌细胞Η印3B走向凋亡的作用，同时能降低凋亡蛋白酶 3(CaspaSe3)的活性。另由动物实验的结果观察缩小的肿瘤转殖肿瘤可知，CDA-2人尿制剂 具有下调与细胞增生相关基因的能力，包括TGF-2、PCNA、c-myc、c-jin、c-fos、N-ras等。 CDA-2人尿制剂能通过上调抑制细胞周期的基因，如P16,P21及P27,以及下调细胞周期激 素cyclinD1，因而使癌细胞停留在细胞生长期的第一间期（G1phase，G1arrest)。
[0005] 再者，CDA-2人尿制剂能够抑制血管增生因子的表现，如血管内皮生长因 子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)、喊性纤维母细胞生长因子（basic fibroblastgrowthfactor，bFGF)，以及抑制抗药因子的表现，如Her-2/neu蛋白，因而能 抑制血管增生及改变抗药性。CDA-2人尿制剂能通过调降与移转相关的蛋白质而抑制转移， 如基质金属蛋白酶9(MMP-9)、整合素β1(Integrinβ1)。此外，CDA-2人尿制剂能活化过 氧化体增殖剂活化受体γ(Peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ，ΡΡΑΙ?γ)， 使癌细胞回到正常细胞的状态而抑制癌症。
[0006] 据此，基于CDA-2人尿制剂能针对不同靶点进行作用，因此，相较于传统药物来 说，CDA-2人尿制剂的适应症范围更广，并且能够具有抑制癌细胞生长、移转，以及降低副作 用的能力，而能达到有效治疗癌症、延长患者寿命、改善患者生活品质的功效。由此可知，当 医药组合物能够作用不同靶点时，或其作用的靶点能影响或调控不同疾病的进程时，能通 过投予该医药组合物至特定靶点而达到治疗不同疾病的功效。
[0007] 除将标靶药物用于治疗癌症外，目前标靶药物的适应症尚包含非癌症的疾病，换 言之，标靶药物的作用靶点不再限于与癌症疾病相关的对象。具体来说，中国台湾专利第 1360576号"使用白藜芦醇治疗由肿瘤干细胞引起的非典型畸胎/类横纹肌细胞瘤的医药 组合物"，通过抑制Sirtl基因表现而减弱类干细胞基因或是药物抗性基因的表现，有助于 提升肿瘤感细胞的放射性治疗的效果。Sirtl蛋白质能在成熟脂肪细胞中触发脂肪分解，减 少脂肪含量，并且在骨胳肌代谢作用的研究中证实，如白藜芦醇等Sirtl活化剂能通过活 化Sirtl基因，使PCG-1α蛋白质去乙酰化而被活化，达到活化线粒体生物合成基因及调控 参与能量代谢基因的功效。
[0008] Sirtl基因位于人类染色体第10对染色体上，散布于细胞核及细胞质中，而转录 成为分子量约为81. 7kDa的Sirtl蛋白质。Sirtl蛋白质属于第三类NDA+脱乙酰酶家族， 能通过调控蛋白质的机制，进而刺激细胞修复、抵抗发炎反应、保护神经元、抗凋亡，达到改 善健康及延长寿命的功效。
[0009] 而根据先前研究可知，Sirtl蛋白质通过直接与解偶联蛋白2(uncoupling protein-2,UCP2)的基因启动子结合，抑制解偶联蛋白2的表现，达到调控胰岛素分泌及 糖脂代谢的功效。在培养肝细胞的研究中证实Sirtl蛋白质能与细胞核内F0X01作用，使 F0X01去乙酰化，达到促进肝脏中的糖异生而能提供细胞存活的能量。此外，过氧化体增生 因子活化受体y配体Ια(PPAR-γCoactivatorl-α，下称PCG-la)为过氧化体增生因 子活化受体y(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ，PPAR-γ)的共生活化 物，也为Sirtl蛋白质的作用物之一。在正常生理状况下，Sirtl蛋白质会与PCG-la相互 作用，增加PCG-1α的活性，进而提升肝脏糖质新生基因的表现及骨胳肌脂肪酸氧化的作 用。基此，目前许多标靶药物将Sirtl基因作为靶点。
[0010] 另，如中国台湾专利第1406668号"一种用于抑制幽门螺旋菌生长及抑制幽门螺 旋菌诱导胃上皮细胞发炎反应的医药组合物"，其是通过抑制幽门螺旋菌诱导细胞核因子 κΒ活化机制而达到抑制抑制幽门螺旋菌诱导胃上皮细胞发炎反应的功效。细胞核因子 κB(nuclearfactor-KappaB，NF_κB)为一种核转录因子，由两个亚单位所组成的二聚体 蛋白质，其中，亚单位包含有p50、p65、p52、RelB、c-Rel等蛋白质。依据近期研究可知，细 胞核因子κΒ与发炎反应、细胞凋亡、细胞坏死以及癌症生成具有密切关系。在细胞质中， 细胞核因子κB与抑制其的负调控蛋白（以下简称IκB)结合，当细胞受到外来刺激时，负 调控蛋白经磷酸化被降解而失去活性，此时，细胞核因子κΒ进入细胞核，与被调控基因的 启动子结合而活化该基因的表现。举例来说，基因被剔除IKK(lKBkinase)的大鼠，在脊 髓创伤后，由于IKK无法抑制IκB，因此能阻断NF-κB被释放进入细胞核的路径，减少创 伤后的发炎反应。反之，当外来物质或细胞受刺激后所释放的物质抑制IκB时，如脂多糖 (lipopolysaccharide，LPS)，细胞核因子icB则会被活化而进入细胞核表现，导致如发炎 因子的产生。
[0011] 综上所述，多种基因、生长因子、讯息传递路径等皆可作为标靶药物的靶点，例如： Sirtl蛋白质或细胞核因子κΒ，但是，上述专利前案中所揭技术特征仅能对于单一疾病具 有治疗效果，无法同时用于多种适应症，增加药物开发的成本。为能避免先前技术的缺失， 本发明的发明人通过可作用于多部位、多基因、多靶点的多胜肽而达到调控生理机能的特 性，例如Sirtl蛋白质能通过将细胞核因子κB的亚单位（p65、p52)去乙酰化，避免细胞核 因子κΒ与细胞核内发炎反应相关基因结合，减少如肿瘤坏死因子a(TNF-a)、IL-Ιβ等 发炎因子表现，抑制发炎反应，而致力于开发出一种医药组合物，能用于改善或治疗相关疾 病，不仅能够达到同时具有多种功效的目的，更能提升公共利益，并且节省开发成本。
【发明内容】
[0012] 本发明的主要目的在于揭露氨基酸序列编码为SEQIDNo. 1的多胜肽或其同源性 氨基酸序列用于制造医药组合物的用途。
[0013] 为能达成上述目的，本发明的实施例揭露一种以多胜肽用于制造调控多部