一种含有多粘菌素b的组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种含有多粘菌素B的组合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 多粘菌素是一种由多粘芽孢杆菌所产生由多种氨基酸和脂肪酸组成的一族碱性 环多肽类抗生素的总称。它们对革兰氏阴性细菌具有强烈的杀菌作用，作用机制是与脂多 糖在细菌外膜结合，通过改变膜结构，使小分子物质泄漏而达到抑制革兰氏阴性菌的生长， 对铜绿假单胞菌和许多肠杆菌科有强大的抗菌活性。
[0003] 二十世纪70年代上市，二十世纪80年代由于多粘菌素具有较大的肾毒性、耳毒 性、神经肌肉阻滞作用导致其临床应用几乎停止。近年来，在重症监护病房出现了多重抗体 的革兰氏阴性细菌菌株，例如，耐氨基糖甙类阿摩西林β-内酰胺，氟喹诺酮类原料药的细 菌越来越普遍，临床治疗困难、病死率高，在没有新的抗菌剂能有效对抗这些病原体的情 况下，临床专家们重新燃起了对多粘菌素的研究兴趣，使得多粘菌素Β再次受到关注。作为 治疗泛耐药菌革兰氏阴性菌感染的最后选择，临床常用它们的硫酸盐或甲磺酸盐。主要用 于治疗一些由革兰氏阴性菌引起的脑膜炎、痢疾等，且不产生耐药性，因此其对防止烫伤和 外科手术后感染绿脓杆菌及有耐药性的痢疾菌和由其他革兰氏阴性细菌引起的疾病都有 一定的临床意义。
[0004] 硫酸多粘菌素Β分子式为C55H96N16013 · 2H2S04，分子量为1 385. 63,外观为白色或 微黄色粉末，微臭或几乎无臭，味苦，有引湿性，在水中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮、氯仿或 乙醚中几乎不溶。硫酸多粘菌素水溶液呈左旋性，性能稳定，在偏酸性条件下稳定，在强酸 性及碱性溶液中易分解。
[0005]多粘菌素B为快速杀菌剂。抗菌作用机制是作用于细菌的细胞膜，使细胞内的 重要物质外渗而起到了杀菌作用。当药物与细菌细胞膜接触时，其分子中聚阳离子环可与 脂多糖的脂A发生作用，插入细胞膜的磷脂中，破坏细胞的完整性，导致细菌细胞膜的通透 性增加，使细胞内成分外漏而造成细菌死亡。目前，由于只有多粘菌素B和E用于临床实 践，而多粘菌素E临床上主要为动物用药，因此对多粘菌素B的深入研究对于患者抵抗革 兰氏阴性菌有着很重要的意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种含有多粘菌素B的组合物及其制备方法，本发明技术人 员通过大量的试验研究，开发了一种拥有良好的稳定性高、吸湿性低、复溶效果好的多粘菌 素B组合物。为实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案： 一种含有多粘菌素B的组合物，其组成成分有多粘菌素B及其药学上可接受的盐、稳定 剂、注射用水及其他药学上可接受的赋形剂，其中稳定剂为有机酸与无机酸的混酸溶液，其 中混酸溶液的pH范围是5. 0 ~ 7. 0。
[0007] 上述所述的组合物中有机酸可选自琥珀、柠檬酸、枸橼酸、抗坏血酸、酒石酸、乳 酸、醋酸。
[0008] 上述所述的组合物中无机酸可选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、盐酸、磷酸二氢钾、 磷酸氢二钾。
[0009] 上述所述的组合物中多粘菌素B可选自多粘菌素B1、多粘菌素B2中的一种或两 种，药学上可接受的盐可选自硫酸盐、甲磺酸盐。
[0010] 上述所述的组合物中，还可以含有药学上可接受的其他赋形剂，例如甘露醇、山梨 醇、葡萄糖、乳糖、，环糊精、环糊精中的一种或几种。
[0011] 该多粘菌素Β的组合物的制备方法如下： 1) 称量：称取处方量多粘菌素Β; 2) 稳定剂的配置：量取一定量的无机酸溶液和有机酸溶液，配置成调节pH范围至 5. 0~7. 0的稳定剂； 3) 药液配制：将硫酸多粘菌素B溶解于处方量注射用水，加入一定量的pH调节剂，调 节pH范围至5. 0~7. 0,得到药液； 4) 除菌过滤：将上述药液通过0. 22微米的PVDF滤膜过滤； 5) 灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量2ml; 6) 冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干； 7) 乳盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及乳盖。
[0012] 在冻干粉针剂制备方法，溶解用注射用水的温度为30°C~4°C，优选25°C。
[0013] 该多粘菌素B的冻干粉针剂的复溶溶剂可选自注射用水、0. 9%的食盐水、5%的葡 萄糖、1%的硫酸钠中的一种或两种，优选〇. 9%的生理盐水。
[0014] 其中多粘菌素B冻干粉针剂的复溶溶剂的用量为1mL-5mL，优选2mL。
[0015] 本发明所制得的多粘菌素B冻干粉针剂稳定，复溶效果好，更利于临床应用。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条 件，或按照厂商所建议的条件。
[0017] 实施例1 处方：
制备过程： 1) 称量：称取60 ~ 70g硫酸多粘菌素Β; 2) 稳定剂的配置：使用0·ImoL/L的枸橼酸和0· 2moL/L的磷酸二氢钠配置pH为5的 混酸溶液； 3) 药液配制：将硫酸多粘菌素B溶解于注射用水（降温至25°C)，加入一定量的枸橼 酸-磷酸二氢钠缓冲液调节pH范围至5. 0~7. 0,定容至2L，得到药液； 4) 除菌过滤：将上述药液通过0. 22微米的PVDF滤膜过滤； 5) 灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量2ml; 6) 冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干； 7) 乳盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及乳盖。
[0018] 实施例2 处方： 制备过程：
1) 称量：称取60 ~ 70g硫酸多粘菌素B; 2) 稳定剂的配置:使用0.ImoL/L的琥珀酸和0.ImoL/L的盐酸配置pH为5的混酸溶液； 3) 药液配制：将硫酸多粘菌素B溶解于注射用水（降温至25°C)，加入一定量的琥珀 酸-盐酸缓冲液调节pH范围至5. 0~7. 0,定容至2L，得到药液； 4) 除菌过滤：将上述药液通过0. 22微米的PVDF滤膜过滤； 5) 灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量2ml; 6) 冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干； 7) 乳盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及乳盖。
[0019] 实施例3 处方： 制备过程：
1) 称量：称取60 ~ 70g硫酸多粘菌素B; 2) 稳定剂的配置：使用0·ImoL/L的抗坏血酸和0· 2moL/L的磷酸氢二钠配置pH为5 的混酸溶液； 3) 药液配制：将硫酸多粘菌素B溶解于注射用水（降温至25°C)，加入一定量的抗坏血 酸-磷酸氢二钠缓冲液调节pH范围至5. 0~7. 0,定容至2L，得到药液； 4) 除菌过滤：将上述药液通过0. 22微米的PVDF滤膜过滤； 5) 灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量2ml; 6) 冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干； 7) 乳盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及乳盖。
[0020] 实施例4 处方： 制备过程：
1) 称量：称取60 ~ 70g硫酸多粘菌素B; 2) 稳定剂的配置：使用0·ImoL/L的酒石酸和0· 2moL/L的磷酸氢二钠配置pH为5的 混酸溶液； 3) 药液配制：将硫酸多粘菌素B溶解于注射用水（降温至25°C)，加入一定量的酒石 酸-磷酸二氢钠缓冲液调节pH范围至5. 0~7. 0,定容至2L，得到药液； 4) 除菌过滤：将上述药液通过0. 22微米的PVDF滤膜过滤； 5) 灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂