新型硫链丝菌素类似物及其制法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域和生物技术工程领域，具体地，本发明涉及一类新型硫链丝 菌素类似物及其制法和用途。
【背景技术】
[0002] 硫肽类抗生素是一类富含硫元素、结构被高度修饰的大环聚肽类天然产物，迄今 已有大约 100 个天然成员被发现[Chem.Rev.，2005, 105, 685;Plos0ne2012, 7,e45878]。 这类抗生素选择性的作用于细菌的核糖体，从而抑制其蛋白质的合成[Bioorg.Med.Chem. Lett. , 2004, 14, 5573 ；J.Nat.Prod. , 2009, 72, 841 ；J.Am.Chem.Soc. , 2008, 130, 12102]； 此外，其强烈的抗痕、抗肿瘤以及免疫抑制等活性也被陆续报到[Angew.Chem.Int. Ed.，2012, 51，12414]。如何通过结构的衍生克服其理化性质的缺陷（水溶性差导致的生物 利用度低等）以满足临床应用的需要成为了硫肽类抗生素当前研究的重点之一。
[0003] 硫链丝菌素（Thiostrepton)是硫肽类抗生素家族中较早发现的成员之一，由于 其优良的抗菌活性，很早就在工业上得到广泛的应用。但是由于其结构复杂，直到1989年 才借助X晶体衍射技术最终确定了其分子结构。结构上，硫链丝菌素除了具有硫肽类抗生 素的特征大环骨架外，还具有一个特殊的喹哪啶侧环，因此合成途径非常复杂。即使是在有 机合成化学高度发达的今天，通过化学全合成来获得产品也是一项艰巨的挑战。直到2004 年才首次报道了硫链丝菌素的化学全合成[4即6￥.016111.1111:.￡(1.2004,43,5087 ;41^6￥. Chem.Int.Ed. 2004, 43, 5092]，但是整个合成过程操作繁琐，产率低下。
[0004] 为了提高硫链丝菌素的抗菌活性以及其它特性，本领域一直在尝试开发硫链丝菌 素的各类衍生物或类似物，然而迄今为止尚未成功开发出具有活性更高等优点的硫链丝菌 素类似物。因此，本领域迫切需要开发各类新型的硫链丝菌素类似物。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一类具有更高活性的新型硫链丝菌素类似物。
[0006] 本发明的另一个目的是提供所述的硫链丝菌素类似物的制法和用途。
[0007] 本发明的另一目的是提供了一种用于制备硫链丝菌素类似物的突变合成元及其 制备方法和用途。
[0008] 本发明的第一方面，提供了一种硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐，其特 征在于，所述硫链丝菌素类似物具有式I所示的结构：
[0009]
[0010] 式中，R1为未取代的或取代的C1-C6烷基，其中所述的取代指具有选自下组的取代 基：卤素、NH2、OH、NO2、或CF3 ;R2为H或F;R3为H或F。优选地，所述R为未取代的C1-C6 烷基。所述C1-C6烷基指Cl、C2、C3、C4、C5、C6烷基。
[0011] 在另一优选例中，所述R1为未取代的或取代的甲基、乙基或丙基，其中所述的取代 指具有选自下组的取代基：卤素、NH2、OH、NO2、或CF3。优选地，所述R1为未取代的甲基、乙 基或丙基。
[0012] 在另一优选例中，所述R1为未取代的或取代的甲基。优选地，所述R1为未取代的 甲基。
[0013] 在另一优选例中，所述硫链丝菌素类似物具有式Ia所示的结构：
[0014]
[0015] 本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有本发明第一 方面所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
[0016] 本发明的第三方面，提供了本发明第一方面所述的硫链丝菌素类似物或其药学上 可接受的盐的用途，所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐被
[0017] (a)用于制备抗菌的组合物；
[0018] (b)用于抑制微生物生长的组合物；
[0019] (C)用于制备治疗微生物或细菌感染的组合物；和/或
[0020] (d)用作饲料添加剂。
[0021] 本发明的第四方面，提供了一种体外非治疗性地抑制微生物生长或者杀灭微生物 的方法，包括步骤：在需要处理的场所使用本发明第一方面所述的硫链丝菌素类似物或其 药学上可接受的盐。
[0022] 本发明的第五方面，提供了一种制备药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤： 将本发明第一方面所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载 体进行混合，从而形成药物组合物。
[0023] 本发明的第六方面，提供了一种治疗动物细菌感染的方法，包括步骤：给需要治疗 的动物使用本发明第一方面所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐或本发明第 二方面所述的药物组合物。
[0024] 在另一优选例中，所述的动物包括：哺乳动物、家畜（如牛、猪、羊等）、家禽（如 鸡、鸭、鹅等）、水产养殖的动物。
[0025] 本发明的第七方面，提供了一种制备饲料组合物的方法，其特征在于，包括步骤： 将本发明第一方面所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐作为饲料添加剂和饲 料原料进行混合，从而形成含有硫链丝菌素类似物或其盐的饲料组合物。
[0026] 在另一优选例中，所述饲料组合物用于家畜（如牛、猪、羊等）养殖、家禽（如鸡、 鸭、鹅等）养殖或水产养殖中。
[0027] 本发明的第八方面，提供了一种可用于产生本发明第一方面所述的硫链丝菌素类 似物的劳伦链霉菌（StreptomycesIaurentii)突变菌株，其特征在于，所述的菌株中硫腺 苷甲硫氨酸转移酶（TsrT)被失活或敲除。
[0028] 本发明第九方面，提供了一种制备本发明第一方面所述的硫链丝菌素类似物的方 法，包括步骤：
[0029] (a)用突变合成元饲喂权利要求7所述的劳伦链霉菌（StreptomycinIaurentii)
[0030] 突变菌株，从而产生权利要求1所述的硫链丝菌素类似物；和
[0031] (b)从发酵产物中分离出所述的硫链丝菌素类似物。
[0032] 在另一优选例中，所述的突变合成元具有式II所示的结构：
[0033]
[0034] 式中R2、R3如上所述；R4为未取代的或取代的C1-C5烷基或C7-C8芳基。在另 一优选例中，所述R4选自甲基、乙基、正丙基、苄基和正丁基。
[0035] 在另一优选例中，所述的突变合成元具有式IIa所示的结构：
[0036]
[0037] 在另一优选例中，所述的突变合成元具有式IIb所示的结构：
[0038]
[0039] 本发明第十方面，提供了一种制备具有式II所示突变合成元的方法，包括步骤：
[0040] (a)式III化合物与醇R1OH进行反应，生成式IV化合物；
[0041]
[0042] (b)式IV化合物与RCH2CHO进行反应，生成式II所示的突变合成元；
[0043]
[0044] 式中，R^HR4如上所述。
[0045] 在另一优选例中，所述R1CH2CHO为丙醛。
[0046] 在另一优选例中，步骤（a)所述的醇R4OH任选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇或正丁 醇。
[0047] 在另一优选例中，步骤（a)所述的反应在二氯亚砜作用下反应。
[0048] 在另一优选例中，步骤（b)所述的反应在三氟乙酸、硫酸铁和双氧水的作用下反 应。
[0049] 本发明第i^一方面，提供了一种化合物，所述化合物具有式II所示的结构，
[0050]
[0051] 式中，mi如上所述。
[0052] 在另一优选例中，所述化合物用作制备式I所示化合物的中间体。
[0053] 本发明的第十二方面，提供了一种具有式II所示突变合成元的用途，所述突变合 成元用于制备本发明第一方面所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐。
[0054] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附图说明】
[0055] 下列附图用于说明本发明的具体实施方案，而不用于限定本发明的范围。
[0056] 图1表示突变合成元4-丙酰-喹啉-2-羧酸甲酯的化学合成路线。
[0057] 图 2 为喹啉-2-羧酸甲酯的1HNMR(500MHz,CDCl3)。
[0058] 图 3 为喹啉-2-羧酸甲酯的13CNMR(125MHz,CDCl3)。
[0059] 图4为4-丙酰-喹啉-2-羧酸甲酯的1HNMR(500MHz,CDCl3)。
[0060] 图 5 为 4-丙酰-喹啉-2-羧酸甲酯的13CNMR(125MHz,CDCl3)。
[0061] 图 6 为 12' -甲基-硫链丝菌素的 1HNMR(400MHz,CDCl3 :CD30D= 4:1)。
[0062] 图 7 为 12' -甲基-硫链丝菌素的 13CNMR(100MHz,CDCl3 :CD30D= 4:1)。
[0063] 图 8 为 12' -甲基-硫链丝菌素的 gHMBC(400MHz,CDCl3 :CD30D= 4:1)。
[0064] 图 9 为 12' -甲基-硫链丝菌素的 gCOSY(400MHz,CDCl3 :CD30D= 4:1)。
[0065] 图 10 为 12' -甲基-硫链丝菌素的gHSQC(400MHz,CDCl3 :CD30D= 4:1)。
[0066] 图11表示通过喂养突