专利名称：新型硫链丝菌素类似物及其制法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物领域和生物技术工程领域，具体地，本发明涉及一类新型硫链丝菌素类似物及其制法和用途。
背景技术：
硫肽类抗生素是一类富含硫元素，氨基酸残基被高度修饰的环肽类化合物，它们中大部分都是由放线菌产生，具有良好的抗菌活性。这类化合物都拥有一个三或四取代的吡啶核心，多个噻唑、噁唑或噻唑啉等氮杂环及脱水氨基酸，有的还带有高度修饰的芳香环侧链。研究表明，硫肽类抗生素大都可以抑制细菌(尤其是革兰氏阳性菌)的生长，对多种耐药性的条件致病菌具有较强的杀伤作用。硫肽类抗生素作用机制都是通过与核糖体结合，从而抑制蛋白质的合成来实现的。根据它们结合位点的不同，大体上可分为两类:(I)与50S核糖体亚单元上的23S rRNA-L11蛋白复合物结合，抑制延长因子的GTPase活性，从而抑制蛋白质的合成；(2)与延长因子Tu蛋白复合物结合，抑制Ef-Tu.GTP.aa-tRNA复合物的形成，从而抑制蛋白质的合成。硫链丝菌素(Thiostrepton)是硫肽类抗生素家族中较早发现的成员之一，由于其优良的抗菌活性，很早就在工业上得到广泛的应用。但是由于其结构复杂，直到1989才年借助X晶体衍射技术才最终确定了其分子结构。在结构上，硫链丝菌素除了具有硫肽类抗生素的特征大环骨架以外，还具有一个特殊的喹啉侧环，因此合成途径非常复杂。即使是在有机合成化学高度发达的今天，通过化学全合成来获得产品也是一项艰巨的挑战。直到2004年才首次报道了硫链丝菌素的化学全合成[Angew.Chem.1nt.Ed.2004，43，5087 ；Angew.Chem.1nt.Ed.2004，43，5092]，但是整个合成过程操作繁琐，产率低下。为了提高硫链丝菌素的抗菌活性以及其他特性，本领域一直在尝试开发硫链丝菌素的各类衍生物或类似物，然而迄今为止尚未成功开发出具有活性更高等优点的硫链丝菌素类似物。因此，本领域迫切需要开发各类新型的硫链丝菌素类似物。
发明内容
本发明的目的就是提供一类具有更高活性的新型硫链丝菌素类似物。本发明的另一目的是提供所述的硫链丝菌素类似物的制法和用途。本发明的另一目的是提供一种用于制备硫链丝菌素类似物的突变合成元及其制备方法和用途。在本发明的第一方面，提供了一种硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐，所述的硫链丝菌素类似物具有式I a或I b所示的结构式:
权利要求
1.一种硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述硫链丝菌素类似物具有式I a或I b所示的结构式:
2.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
3.如权利要求1所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐被 (a)用于制备抗菌的组合物； (b)用于抑制微生物生长的组合物； (C)用于制备治疗微生物或细菌感染的组合物；或 (d)用作饲料 添加剂。
4.一种体外非治疗性地抑制微生物生长或者杀灭微生物的方法，其特征在于，包括步骤:在需要处理的场所施用权利要求1所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐。
5.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤:将权利要求1所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物组合物。
6.一种制备饲料组合物的方法，其特征在于，包括步骤:将权利要求1所述的硫链丝菌素类似物或其药学上可接受的盐作为饲料添加剂和饲料原料进行混合，从而形成含有硫链丝菌素类似物或其盐的饲料组合物。
7.—种可用于产生权利要求1所述的硫链丝菌素类似物的劳伦链霉菌(StreptomycesIaurentii)突变菌株,其特征在于,所述的菌株中硫腺苷甲硫氨酸转移酶基因(tsrT)被失活或敲除。
8.一种制备权利要求1所述的硫链丝菌素类似物的方法，其特征在于，包括步骤: (a)用突变合成元饲喂权利要求7所述的劳伦链霉菌(StreptomycesIaurentii)突变菌株，从而产生权利要求1所述的硫链丝菌素类似物；和 (b)从发酵产物中分离出所述的硫链丝菌素类似物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的突变合成元具有式IIa或式II b所示的结构:
10.一种制备具有式II a或式II b所示突变合成元的方法，其特征在于，包括步骤:(a)式IIIa化合物与醇ROH进行反应，生成式IV a化合物；
11.一种具有式II a或式II b所示突变合成元的用途，其特征在于，所述突变合成元用于制备权利要求1所述的硫链丝菌素衍生物其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及一种新型硫链丝菌素类似物及其制法和用途。具体地，本发明提供了对硫链丝菌素(Thiostrepton)侧链末端的喹啉H进行氟取代而获得的硫链丝菌素类似物。所获得的硫链丝菌素类似物具有更高的抗菌活性。与硫链丝菌素相比，氟代硫链丝菌素对枯草杆菌等革兰氏阴性菌的抗菌活性提高了3倍。
文档编号A61K38/12GK103102396SQ20111035917
公开日2013年5月15日 申请日期2011年11月14日 优先权日2011年11月14日
发明者王守锋, 段炼, 廖日晶, 刘 文 申请人:中国科学院上海有机化学研究所