专利名称：那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂及其制备和使用方法
技术领域：
本发明属于饲料药物添加剂领域，具体涉及一种含那西肽和硫酸粘杆菌素的预混剂及其 制备和使用方法。
技术背景那西肽(Nosiheptide)是日本于上世纪八十年代末开发成功的一种新型非吸收型的饲用 抗生素，我国于1998年批准为国家三类新兽药，目前被农业部列为可在饲料中长时间添加使 用的饲料药物添加剂。那西肽系含硫多肽类抗生素，分子式为C51H43N13012S6，分子量为 1122.35。那西肽对大多数革兰氏阳性菌都具有较高的活性，对少数革兰氏阴性菌也很有效， 因而对家畜、家禽以及水产动物都具有很好的促生长效果。作为词料添加剂，那西肽具有动 物专用、促生长效果好、大分子肠道不吸收、无残留、无交叉耐药性、对环境影响小等特点， 因而在我国、日本、北美以及东南亚等国家被广泛应用。硫酸粘杆菌素(Colistin Sulfate)为多肽类抗生素，主要成分为粘杆菌素A和B。分子式 粘杆菌素A: C53H1G()N16013;粘杆菌素B: C52H98N16013。硫酸粘杆菌素由于具有高效、安全 且残留少的特点被许多国家批准作为词料添加剂。它对革兰氏阴性菌有强大的抑菌作用，可 防止由大肠杆菌和沙门氏菌引起的疾病，同时可促进畜禽的生长和提高饲料利用率。那西肽对革兰氏阳性菌有较强的抗菌活性，对少数革兰氏阴性菌有效，但对肠道主要致病菌如大肠杆菌和沙门氏菌几乎无效。而硫酸粘杆菌素的抗菌谱较窄，对革兰氏阴性菌有较 强的抗菌活性，而对革兰氏阳性菌几乎无效。因此将那西肽和硫酸粘杆菌素同时应用，添加 在畜禽饲料中，则可扩大抗菌谱，对革兰氏阳性菌和阴性菌均具有抑制作用，促生长效果更 显著，且能有效预防细菌性腹泻。二者同时使用，对畜禽的促生长效果具有增效作用，且还 具有稳定性好、安全性高、药物残留小、不易产生耐药性、对环境影响小等特点。 发明内容本发明的目的是将那西肽和硫酸粘杆菌素制成复方预混剂，添加于畜禽饲料中，以达到 显著促进畜禽生长，并能有效控制肠道细菌性疾病的作用。本发明的一种那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂的组分为每100重量份的那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂中含那西肽0.5 4份，粘杆菌素1 10份，余量为载体。其中所含那西肽每毫克含1000那西肽单位；粘杆菌素每毫克含30000粘杆菌素单位；载本发明所述预混剂的制备方法是将一定重量比的那西肽、硫酸粘杆菌素和载体混合均匀 制成预混剂，这种预混剂可以是粉末状的，也可以是颗粒型的。具体制备方法如下粉末状预混剂的制备方法将一定重量比的那西肽、硫酸粘杆菌素和载体按照载体-硫酸 粘杆菌素-那西肽-载体的顺序添加于混合机中，混合均匀后制成粉末状预混剂。颗粒型预混剂的制备方法按重量比称取那西肽、硫酸粘杆菌素和载体，将那西肽与载 体充分混合，再将硫酸粘杆菌素溶于水，均匀喷洒在那西肽与载体混合物上，然后制粒、干 燥、分筛，得到粒度为30 60目的颗粒型预混剂。本发明所述那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂的使用方法是添加于饲料中，那西肽在每公斤全价料中含量范围为0.5~20毫克，粘杆菌素在每公斤全价料中含量范围为2~40毫克。本发明所述的预混剂可用于防治畜禽革兰氏阳性菌和阴性菌感染，并具有促进畜禽生长 的作用。本发明的优点是将那西肽和硫酸粘杆菌素制成预混剂添加于畜禽饲料中，扩大了抗菌谱， 对革兰氏阳性菌和阴性菌菌同时具有抑制作用，不仅促生长效果更显著，而且能有效预防细 菌性腹泻。此外还具有稳定性好、安全性高、药物残留小、不易产生耐药性、对环境影响小 和使用方便等特点。颗粒型预混剂还具有不易吸湿、加工过程中粉尘少、流动性更好的特点。稳定性那西肽和硫酸粘杆菌素性能稳定。那西肽在阴凉干燥处保存，存放两年，活力 不下降，饲料中室温两年，活力下降小于5%;硫酸粘杆菌素在37"存放两年，活力下降小于5%;预混剂中所用载体稳定性都很高。因此，那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂性能稳定，有效期为两年。安全性那西肽的毒性很小。急性毒性试验显示，那西肽对大鼠的口服LD50> 13060mg/kg，皮下注射LD5o>4160mg/kg;慢性毒性试验用6000mg/kg的词料喂大鼠3个月 进行临床试验，血液检査、生化检查均没有发现异常。此外，那西肽无致突变性、无致畸性， 剖检、血检、繁殖性能和生产性能均无异常。硫酸粘杆菌素大鼠口服LD5o720 725mg/kg，小 鼠口服LDso294 450mg/kg。猪、鸡、牛饲料中连续添加常用最大剂量十倍，健康状况、剖检、 血检、繁殖性能和生产性能均无异常。因而那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂毒性小、安全性高。抗菌活性那西肽对革兰氏阳性菌有很强的抗菌活性，特别是金黄色葡萄球菌、产气荚 膜梭菌、化脓性链球菌、肺炎双球菌等，对少数阴性菌也有效，但对大肠杆菌和沙门氏菌几 乎无效。硫酸粘杆菌素抗菌谱较窄，对革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性，尤其是大肠杆菌、 沙门氏菌和绿浓杆菌。那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂扩大了抗菌谱，对畜禽大部分常见病和非 常见病病原均有效，特别对肠道主要致病菌大肠杆菌、沙门氏菌和产气荚膜梭菌具有很高的抑菌活性。硫酸粘杆菌素对大肠杆菌和沙门氏菌的最小抑菌浓度(MIC)分别为0.01 1.6pg/ml 和0.01 1.6吗/ml，那西肽对产气荚膜梭菌的MIC为0.003ng/ml。耐药性那西肽不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药性。硫酸粘杆菌素出现耐药性 的频率也很低，与其他抗生素也无交叉耐药性。那西肽是通过抑制细菌蛋白质的合成而起到 抑菌和杀菌作用的，而硫酸粘杆菌素是与细菌细胞膜上的磷脂产生强相互作用而破坏其通透 性和功能。当药物的抗菌力不足以抑制或杀灭细菌时，细菌会调整酶系统，沿另一代谢途径 进行生长繁殖，亦即产生耐药性。如两种或几种药物联用，分别抑制细菌不同代谢环节，代 谢就不易调整，就不易产生耐药性，即使能适应调整，也需要更长的时间。那西肽和硫酸粘 杆菌素分别抑制细菌的不同代谢环节，因而同时使用出现耐药菌株的几率极小。因此，那西 肽-硫酸粘杆菌素预混剂不易产生耐药性。药物残留那西肽为大分子抗生素，肠道内不吸收，随粪便排出体外，因此具有在动物体内无残留的特点。给鸡添加0 250mg/kg那西肽连续八周，给猪添加最大剂量(20mg/kg) 十倍以上连续90天，在给药中间以及停止给药后的0 7天屠宰，检测结果显示，肝、肾、脾、 心脏、肌肉的组织中那西肽残留均小于0.001mg/kg (临界值以下)。硫酸粘杆菌素在消化道内 分解失活，经粪便排出，因此药物残留也很少。给鸡添加100和500mg/kg硫酸粘杆菌素连续 八周，仔猪料中添加400mg/kg连续十二周，对主要脏器进行检测，均低于检测限量 (0.25mg/kg)。日本某制药厂给猪饲喂40mg/kg硫酸粘杆菌素，在停药当天，除肝脏外，肾、 肌肉、脂肪中未检出(检测限量为0.025 mg/kg); l天后，肝脏中也消失。在另一试验中给猪 饲喂20mg/kg硫酸粘杆菌素，肝脏中3天后消失。因此日本和我国规定，硫酸粘杆菌素的停 药期为7天。我国规定的那西肽停药期也为7天，因此那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂停药期为 7天，按规定使用，不存在残留问题。对环境的影响被排出的那西肽在猪和鸡粪便中的半衰期分别为一个月和20天，将这些 粪便作为肥料施于植物，收获以后没有发现在植物体内有残留，对于高等植物除草剂和杀虫 剂的活性也没有抑制作用，对活性污泥微生物也没有阻碍和副作用。因此那西肽对环境影响 极小。硫酸粘杆菌素大部分在肠道内分解失活，少部分在粪便堆肥中迅速分解，因而不影响 环境。因此那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂对环境影响极小。
具体实施方式
实施例1:称取那西肽5g (500万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素10g G亿粘杆菌素单位)，其余为碳 酸钙，加至1000g。按照载体-硫酸粘杆菌素-那西肽-载体的顺序进行混合，混合均匀后制成粉末状预混剂。本预混剂中含那西肽0.5%和粘杆菌素1%。本预混剂在禽全价饲料中的添加 量为100~500mg/kg，在猪全价饲料中的添加量为500-4000mg/kg。 实施例2:称取那西肽5g (500万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素10g (3亿粘杆菌素单位)，其余为玉 米淀粉，加至1000g。将那西肽与载体充分混合，再将硫酸粘杆菌素溶于水，均匀喷洒在那 西肽与载体混合物上，然后制粒、干燥、分筛，得到粒度为30 60目的颗粒型预混剂。本预 混剂中含那西肽0.5%和粘杆菌素1%。本预混剂在禽全价饲料中的添加量为100-500 mg/kg， 在猪全价饲料中的添加量为500-4000 mg/kg。实施例3:称取那西肽5g (500万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素20g (6亿粘杆菌素单位)，其余为沸 石粉，加至1000g。按照载体-硫酸粘杆菌素-那西肽-载体的顺序进行混合，混合均匀后制成 粉末状预混剂。本预混剂中含那西肽0.5%和粘杆菌素2%。本预混剂在禽全价词料中的添加 量为100~500mg/kg，在猪全价饲料中的添加量为500~2000 mg/kg。实施例4:称取那西肽5g (500万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素20g (6亿粘杆菌素单位)，其余为玉 米淀粉和碳酸钙(80: 20)，加至1000g。将那西肽与载体充分混合，再将硫酸粘杆菌素溶于 水，均匀喷洒在那西肽与载体混合物上，然后制粒、干燥、分筛，得到粒度为30 60目的颗 粒型预混剂。本预混剂中含那西肽0.5%和粘杆菌素2%。本预混剂在禽全价饲料中的添加量 为100~500 mg/kg，在猪全价饲料中的添加量为500-2000 mg/kg。实施例5:称取那西肽5g (500万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素40g (12亿粘杆菌素单位)，其余为 碳酸钙和玉米淀粉(80:20)，加至1000g。按照载体-硫酸粘杆菌素-那西肽-载体的顺序进行混 合，混合均匀后制成粉末状预混剂。本预混剂中含那西肽0.5%和粘杆菌素4%。本预混剂在 禽全价饲料中的添加量为100~500mg/kg，在猪全价饲料中的添加量为500-1000mg/kg。实施例6:称取那西肽5g (500万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素40g (12亿粘杆菌素单位)，其余为 玉米淀粉和碳酸钙(80:20)，加至1000g。将那西肽与载体充分混合，再将硫酸粘杆菌素溶于 水，均匀喷洒在那西肽与载体混合物上，然后制粒、干燥、分筛，得到粒度为30 60目的颗 粒型预混剂。本预混剂中含那西肽0.5%和粘杆菌素4%。本预混剂在禽全价饲料中的添加量 为100-500 mg/kg，在猪全价饲料中的添加量为500-1000 mg/kg。实施例7:称取那西肽10g (1000万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素10g (3亿粘杆菌素单位)，其余为 沸石粉和玉米淀粉(80:20)，加至1000g。按照载体-硫酸粘杆菌素-那西肽-载体的顺序进行混 合，混合均匀后制成粉末状预混剂。本预混剂中含那西肽1%和粘杆菌素1%。本预混剂在禽 全价饲料中的添加量为50~250 mg/kg，在猪全价饲料中的添加量为250-2000 mg/kg。 实施例8:称取那西肽10g (1000万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素10g (3亿粘杆菌素单位)，其余为 玉米淀粉和沸石粉(80:20)，加至1000g。将那西肽与载体充分混合，再将硫酸粘杆菌素溶于 水，均匀喷洒在那西肽与载体混合物上，然后制粒、干燥、分筛，得到粒度为30 60目的颗 粒型预混剂。本预混剂中含那西肽1%和粘杆菌素1%。本预混剂在禽全价饲料中的添加量为 50-250 mg/kg，在猪全价饲料中的添加量为250~2000 mg/kg。实施例9:称取那西肽10g (IOOO万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素20g (6亿粘杆菌素单位)，其余为 碳酸钙和沸石粉(50:50)，加至1000g。按照载体-硫酸粘杆菌素-那西肽-载体的顺序进行混合， 混合均匀后制成粉末状预混剂。本预混剂中含那西肽1%和粘杆菌素2%。本预混剂在禽全价 饲料中的添加量为50 250 mg/kg，在猪全价饲料中的添加量为250-2000 mg/kg。 实施例10:称取那西肽10g (IOOO万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素20g (6亿粘杆菌素单位)，其余为 玉米淀粉和碳酸钙(80:20)，加至1000g。将那西肽与载体充分混合，再将硫酸粘杆菌素溶于 水，均匀喷洒在那西肽与载体混合物上，然后制粒、干燥、分筛，得到粒度为30~60目的颗 粒型预混剂。本预混剂中含那西肽1%和粘杆菌素2%。本预混剂在禽全价饲料中的添加量为 50 250 mg/kg，在猪全价饲料中的添加量为250-2000 mg/kg。实施例11:称取那西肽10g (IOOO万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素40g (12亿粘杆菌素单位)，其余 为碳酸钙和玉米淀粉(70:30)，加至1000g。按照载体-硫酸粘杆菌素-那西肽-载体的顺序进行 混合，混合均匀后制成粉末状预混剂。本预混剂中含那西肽1%和粘杆菌素4%。本预混剂在 禽全价饲料中的添加量为50~250 mg/kg，在猪全价饲料中的添加量为250~1000 mg/kg。实施例12:称取那西肽10g (1000万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素40g (12亿粘杆菌素单位)，其余 为玉米淀粉和碳酸钙(70:30)，加至1000g。将那西肽与载体充分混合，再将硫酸粘杆菌素溶于水，均匀喷洒在那西肽与载体混合物上，然后制粒、干燥、分筛，得到粒度为30 60目的 颗粒型预混剂。本预混剂中含那西肽1%和粘杆菌素4%。本预混剂在禽全价饲料中的添加量 为50~250mg/kg，在猪全价词料中的添加量为250-1000 mg/kg。 实施例13:称取那西肽10g (1000万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素80g (24亿粘杆菌素单位)，其余 为碳酸钙，加至1000g。按照载体-硫酸粘杆菌素-那西肽-载体的顺序进行混合，混合均匀后 制成粉末状预混剂。本预混剂中含那西肽1%和粘杆菌素8%。本预混剂在禽全价词料中的添 加量为50-250 mg/kg，在猪全价词料中的添加量为250-500 mg/kg。本预混剂较适于生产浓 縮料和预混料时使用。实施例14:称取那西肽10g (1000万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素80g (24亿粘杆菌素单位)，其余 为玉米淀粉和碳酸钙(90:10)，加至1000g。将那西肽与载体充分混合，再将硫酸粘杆菌素溶 于水，均匀喷洒在那西肽与载体混合物上，然后制粒、干燥、分筛，得到粒度为30-60目的 颗粒型预混剂。本预混剂中含那西肽1%和粘杆菌素8%。本预混剂在禽全价饲料中的添加量 为50~250 mg/kg，在猪全价饲料中的添加量为250-500 mg/kg。本预混剂较适于生产浓縮料 和预混料时使用。实施例15:称取那西肽10g (1000万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素100g (30亿粘杆菌素单位)，其余 为碳酸钙，加至1000g。按照载体-硫酸粘杆菌素-那西肽-载体的顺序进行混合，混合均匀后 制成粉末状预混剂。本预混剂中含那西肽1%和粘杆菌素10%。本预混剂在禽全价词料中的 添加量为50-250 mg/kg，在猪全价饲料中的添加量为200 400 mg/kg。本预混剂较适于生产 浓縮料和预混料时使用。 实施例16:称取那西肽10g (IOOO万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素100g (30亿粘杆菌素单位)，其余 为玉米淀粉和碳酸钙(80:20)，加至1000g。将那西肽与载体充分混合，再将硫酸粘杆菌素溶 于水，均匀喷洒在那西肽与载体混合物上，然后制粒、干燥、分筛，得到粒度为30-60目的 颗粒型预混剂。本预混剂中含那西肽1%和粘杆菌素10%。本预混剂在禽全价词料中的添加 量为50~250 mg/kg，在猪全价词料中的添加量为200-400 mg/kg。本预混剂较适于生产浓縮 料和预混料时使用。实施例17:称取那西肽20g (2000万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素80g (24亿粘杆菌素单位)，其余 为碳酸钙，加至1000g。按照载体-硫酸粘杆菌素-那西肽-载体的顺序进行混合，混合均匀后 制成粉末状预混剂。本预混剂中含那西肽2%和粘杆菌素8%。本预混剂在禽全价饲料中的添 加量为25~125 mg/kg，在猪全价词料中的添加量为125-500 mg/kg。本预混剂较适于生产浓 縮料和预混料时使用。实施例18:称取那西肽20g (2000万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素80g (24亿粘杆菌素单位)，其余 为玉米淀粉和碳酸钙(80:20)，加至1000g。将那西肽与载体充分混合，再将硫酸粘杆菌素溶 于水，均匀喷洒在那西肽与载体混合物上，然后制粒、干燥、分筛，得到粒度为30 60目的 颗粒型预混剂。本预混剂中含那西肽2%和粘杆菌素8%。本预混剂在禽全价词料中的添加量 为25~125mg/kg，在猪全价饲料中的添加量为125-500 mg/kg。本预混剂较适于生产浓縮料和 预混料时使用。实施例19:称取那西肽40g (4000万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素100g GO亿粘杆菌素单位)，其余 为碳酸钙，加至1000g。按照载体-硫酸粘杆菌素-那西肽-载体的顺序进行混合，混合均匀后 制成粉末状预混剂。本预混剂中含那西肽4%和粘杆菌素10%。本预混剂在禽全价饲料中的 添加量为12.5~62.5mg/kg，在猪全价饲料中的添加量为62.5-400 mg/kg。本预混剂较适于生 产浓縮料和预混料时使用。 实施例20:称取那西肽40g (4000万那西肽单位)，硫酸粘杆菌素100g (30亿粘杆菌素单位)，其余 为玉米淀粉和碳酸钙(80:20)，加至1000g。将那西肽与载体充分混合，再将硫酸粘杆菌素溶 于水，均匀喷洒在那西肽与载体混合物上，然后制粒、干燥、分筛，得到粒度为30 60目的 颗粒型预混剂。本预混剂中含那西肽4%和粘杆菌素10%。本预混剂在禽全价饲料中的添加 量为12.5~62.5mg/kg，在猪全价饲料中的添加量为62.5~400mg/kg。本预混剂较适于生产浓縮 料和预混料时使用。
权利要求
1、一种那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂，其特征在于每100重量份的那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂中含那西肽0.5～4份，粘杆菌素1～10份，余量为载体。
2、 如权利要求1所说那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂，其特征在于所含那西肽每毫克含1000 那西肽单位；所含粘杆菌素每毫克含30000粘杆菌素单位；载体使用碳酸钙、沸石粉或玉 米淀粉其一，或其两种的任意混合。
3、 一种那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂的制备方法，其特征在于以下步骤(1) 按重量比称取那西肽、硫酸粘杆菌素和载体；(2) 按照载体、硫酸粘杆菌素、那西肽、载体的顺序添加于混合机中，混合均匀后制 成粉状那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂；(3) 或将那西肽与载体充分混合，再将硫酸粘杆菌素溶于水，均匀喷洒在那西肽载体 混合物上，经制粒，干燥，分筛，制成粒度为30 60目的颗粒型那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂。
4、 如权利要求1所说那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂的使用方法，其特征在于添加于词料中， 那西肽在每公斤全价料中含量范围为0.5-20毫克，粘杆菌素在每公斤全价料中含量范围为 2~40毫克。
全文摘要
一种那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂，每100重量份的那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂中含那西肽0.5～4份，粘杆菌素1～10份，余量为碳酸钙、沸石粉或玉米淀粉等载体。其制备方法为按照载体、硫酸粘杆菌素、那西肽、载体的顺序添加于混合机中，混合均匀后制成粉状那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂；或将那西肽与载体充分混合，再将硫酸粘杆菌素溶于水，均匀喷洒在那西肽载体混合物上，经制粒，干燥，分筛，制成粒度为30～60目的颗粒型那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂。本发明那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂添加于饲料中，那西肽在每公斤全价料中含量范围为0.5～20毫克，粘杆菌素在每公斤全价料中含量范围为2～40毫克。
文档编号A61P31/04GK101327314SQ20081012003
公开日2008年12月24日 申请日期2008年7月15日 优先权日2008年7月15日
发明者底佳芳, 徐天华, 徐恩娟, 李言彬, 丽 王, 聂月美, 陈声国, 陈贵才 申请人:浙江汇能动物药品有限公司;杭州汇能生物技术有限公司