专利名称：硫酸粘菌素颗粒剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及抗生素及其制备方法，尤其涉及硫酸粘菌素颗粒剂的制备方法。本发明所说的硫酸粘菌素又称为硫酸粘杆菌素。
背景技术：
硫酸粘菌素属于抗革兰氏阴性菌的抗生素，是一种广泛使用的兽用抗生素饲料添加剂，可预防及治疗由硫酸粘菌素敏感菌引起的动物感染。
由于硫酸粘菌素使用浓度较低，一般可以作为饮水剂和饲料预混剂使用，但是由于硫酸粘菌素粉剂含量可达到20000u以上，而作为饲料添加剂使用时所要求的浓度很低，仅为20～200ppm左右，因此需要预先做成一定浓度的饲料预混剂使用。一般通过喷雾干燥制成粉状预混剂，但是该种产品在生产、使用过程易起粉尘，与饲料混合后稳定性差，对人及环境有害等缺点；另外中国发明专利ZL94195138.3记载了一个挤压法制备粘菌素稳定组合物的方法，但该方法制备的仍然是硫酸粘菌素的粉末剂型。
从文献中获知，采用其它的配方与制备工艺也能够形成包合物，但难以达到预期的效果。根据本发明的颗粒剂的性质可以得出，其中同样存在包合物；因为仅仅从纯粹的物理状态混合物不能获得所观察到的那些所需的性能。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术的不足之处，提供一种硫酸粘菌素颗粒剂的制备方法，制备出的硫酸粘菌素颗粒剂具有药物分散均匀，粒度均匀，与饲料混合后非常稳定，且使用方便无粉尘等特点。本发明所述的硫酸粘菌素颗粒剂的制备方法，涉及有使用的粘合剂种类、主辅料配方种类、制备方法、产品物理性状的要求等。
本发明的硫酸粘菌素颗粒剂的制造方法由以下步骤组成。
首先，将硫酸粘菌素粉溶解得到2.5～5×106u/ml的硫酸粘菌素溶液，再加入0.1％～3％药用粘合剂如α-淀粉、羧甲基纤维素钠或环糊精，优选使用β-或γ-环糊精或其衍生物，尤其是β-环糊精，γ-环糊精，搅拌均匀后得到混悬液。将辅料如淀粉，小麦粉，玉米粉，黄豆饼粉，硅藻土，沸石等按照比例投入在流化床制粒塔料车中，采用真空抽吸和用高压风机通入的热空气吹入流化床，使辅料保持沸腾状态；控制进风温度120～160℃、出风温度为25～60℃；将上述得到的混悬液用高压液体泵通过雾化器雾化后喷入流化床，混悬液遇辅料后粘附其上，干燥后形成颗粒。得到的颗粒用振荡筛筛分，得到介于24目和120目之间的颗粒，然后将不同批次、含量的颗粒混和得到预期含量的硫酸粘菌素颗粒剂。
药用粘合剂的浓度可以在大范围内变化，例如0.1％～3％，优选0.75～2.0％，尤其是大约2.0％。
本专利描述的制备过程采用流化床塔，进风温度120～160℃，优选150℃；出风温度达到45℃以上，优选50℃；喷入流化床制粒塔中时，控制出风温度60℃以下，优选55℃；额定料液喷完后，出风温度保持在80℃以下，继续延续进风20～60分钟，优选70℃、45分钟。产品粒度介于24～120目之间最优，这也是本发明的硫酸粘菌素颗粒剂最大的特点之一。
本发明采用的硫酸粘菌素与药用粘合剂及辅料配方和制备工艺生产的颗粒剂的性能，特别是饲料混合物的贮存稳定性得到显著改善，使用时没有粉尘飞扬的现象。
用硫酸粘菌素治疗和预防动物疾病优先选择的给药方法是饮水给药或饲料给药。其它方法制备的硫酸粘菌素稳定组合物虽然能有效地通过饮水给药，但难于有效地借助饲料给药，因为该物质易在传统的全饲料中分解速度加快。对用户来说，备用饲料和药物混合形成的药物饲料，药物在其中稳定贮存几个月是必不可少的一个条件。因此，人们需要制剂，它和饲料混合后有适度的稳定性而且能够经口给动物给药。对于饲料来说，除所说的稳定性要求之外，其它的基本要求是良好的吸收性，生产成本低和被处治的动物易接受性等。试验证明，本发明的颗粒剂最大限度地满足了这些要求。同时，本发明的颗粒剂大大减少了使用过程中产生的粉尘量，从而降低了对人的健康和环境的危害。
附图是本发明所述硫酸粘菌素颗粒剂的制备方法的工艺流程图。1-硫酸粘菌素粉 2-药用粘合剂 3-硫酸粘菌素与粘合剂的混合液 4-辅料 5-喷雾干燥 6-硫酸粘杆菌素颗粒剂筛分 7-硫酸粘杆菌素颗粒剂成品
具体实施例方式现参照附图，结合实施例说明如下本发明所述的硫酸粘菌素颗粒剂的制备方法，涉及有使用的粘合剂种类、主辅料配方种类、制备方法、产品物理性状的要求等。本发明的硫酸粘菌素颗粒剂的制造方法由硫酸粘菌素粉1、药用粘合剂2、硫酸粘菌素与粘合剂的混合液3、辅料4、喷雾干燥5、硫酸粘杆菌素颗粒剂筛分6和硫酸粘杆菌素颗粒剂成品7等7个步骤组成。首先，按照硫酸粘菌素粉1，将硫酸粘菌素粉溶解得到2.5～5×106u/ml的硫酸粘菌素溶液，再按药用粘合剂2加入0.1％～3％药用粘合剂如α-淀粉、羧甲基纤维素钠或环糊精，优选使用β-或γ-环糊精或其衍生物，尤其是β-环糊精，γ-环糊精，搅拌均匀后得到混悬液，制得硫酸粘菌素与粘合剂的混合液3所说的混合液。按照辅料3，将辅料如淀粉，小麦粉，玉米粉，黄豆饼粉，硅藻土，沸石等按照比例投入在流化床制粒塔料车中，实施喷雾干燥5，采用真空抽吸和用高压风机通入的热空气吹入流化床，使辅料保持沸腾状态；控制进风温度120～160℃、出风温度为25～60℃；将上述得到的混悬液用高压液体泵通过雾化器雾化后喷入流化床，混悬液遇辅料后粘附其上，干燥后形成颗粒。按照硫酸粘杆菌素颗粒剂筛分6，得到的颗粒用振荡筛筛分，得到介于24目和120目之间的颗粒，然后将不同批次、含量的颗粒混和，制得硫酸粘杆菌素颗粒剂成品7，得到预期含量的硫酸粘菌素颗粒剂。药用粘合剂的浓度可以在大范围内变化，例如0.1％～3％，优选0.75～2.0％，尤其是大约2.0％。本专利描述的制备过程采用流化床塔，进风温度120～160℃，优选150℃；出风温度达到45℃以上，优选50℃；喷入流化床制粒塔中时，控制出风温度60℃以下，优选55℃；额定料液喷完后，出风温度保持在80℃以下，继续延续进风20～60分钟，优选70℃、45分钟。产品粒度介于24～120目之间最优，这也是本发明的硫酸粘菌素颗粒剂最大的特点之一。本发明采用的硫酸粘菌素与药用粘合剂及辅料配方和制备工艺生产的颗粒剂的性能，特别是饲料混合物的贮存稳定性得到显著改善，使用时没有粉尘飞扬的现象。用硫酸粘菌素治疗和预防动物疾病优先选择的给药方法是饮水给药或饲料给药。其它方法制备的硫酸粘菌素稳定组合物虽然能有效地通过饮水给药，但难于有效地借助饲料给药，因为该物质易在传统的全饲料中分解速度加快。对用户来说，备用饲料和药物混合形成的药物饲料，药物在其中稳定贮存几个月是必不可少的一个条件。因此，人们需要制剂，它和饲料混合后有适度的稳定性而且能够经口给动物给药。对于饲料来说，除所说的稳定性要求之外，其它的基本要求是良好的吸收性，生产成本低和被处治的动物易接受性等。试验证明，本发明的颗粒剂最大限度地满足了这些要求。同时，本发明的颗粒剂大大减少了使用过程中产生的粉尘量，从而降低了对人的健康和环境的危害。
在下列是非限制性的实施例中，温度均指摄氏度值。
实施例1制备本发明的硫酸粘杆菌素颗粒剂的一个典型的例子如下述步骤(i)到(v)的方法所示。
在步骤(i)中，称取效价为20000u/mg的硫酸粘菌素粉45Kg，用水溶解成大约3×106u/ml的溶液。将羧甲基纤维素钠45g，加入硫酸粘菌素溶液，搅拌均匀，使之成为均一的胶体溶液。
在步骤(ii)中，将所需的辅料淀粉、硅藻土按照配比1∶1加到流化床制粒塔料斗中，总重量为300Kg。
在步骤(iii)中，启动流化床，高压风机通入热空气使物料成沸腾状态。控制进风温度150℃、出风温度50℃，将配制好的硫酸粘菌素溶液喷入流化床。料液喷完后，继续制粒状态，控制出风温度保持在70℃，继续进风50分钟，得到硫酸粘菌素颗粒。
在步骤(iv)中，将得到的颗粒过2筛号筛和7号筛，去掉2号筛筛上物和7号筛筛下物后，得到粒径介于24目和120目之间、含量为3050u/mg(10％)的硫酸粘菌素颗粒剂302.1kg。
实施例2在步骤(i)中，称取效价为20000u/mg的硫酸粘菌素粉100Kg，用水溶解成大约3×106u/ml的溶液。将α-淀粉100g，加入硫酸粘菌素溶液，搅拌均匀，使之成为均一的胶体溶液。
在步骤(ii)中，将辅料淀粉、小麦粉按照配比1∶1加到流化床制粒塔料斗中，总重量为300Kg。
其余步骤同实施例1，得到粒径介于24目与120目之间的、含量为6280u/mg(20％)的硫酸粘菌素颗粒剂295.6kg。
实施例3用α-淀粉替代羧甲基纤维素钠，同实施例1可得到粒径介于24目和120目之间的含量为10％硫酸粘菌素颗粒剂。
实施例4用羧甲基纤维素钠替代α-淀粉，同实施例2可得到粒径介于24目和120目之间的含量为20％硫酸粘菌素颗粒剂。
实施例5用γ-环糊精替代羧甲基纤维素钠，同实施例1可得到粒径介于24目和120目之间的含量为10％硫酸粘菌素颗粒剂。
实施例6用β-环糊精代替α-淀粉，同实施例2可得到粒径介于24目和120目之间的含量为20％硫酸粘菌素颗粒剂。
实施例7用沸石代替实施例1中淀粉及硅藻土(1∶1)，同实施例1可得到介于24目和120目之间的含量为10％的硫酸粘菌素颗粒剂。
实施例8用黄豆饼粉代替实施例1中淀粉及硅藻土(1∶1)，同实施例1可得到介于24目和120目之间的含量为10％的硫酸粘菌素颗粒剂。
实施例9用玉米粉代替实施例1中淀粉及硅藻土(1∶1)，同实施例1可得到介于24目和120目之间的含量为10％的硫酸粘菌素颗粒剂。
下述实验说明本发明制剂的一些性质和饲料的稳定性使用下列组成的典型备用饲料喂养小猪
将本发明所述制剂与备用饲料混合，配成含硫酸粘菌素150ppm的混合饲料，30℃下贮存数周；用高效液相(HPLC)分析新鲜混合饲料的初含量和放置2、4、8周后饲料的含量值，列入下表。表中检测数值说明，本发明的颗粒剂在混合饲料中贮存的稳定性得到极大改善。
本发明所述的硫酸粘菌素颗粒剂，可以用于动物相关病症的已知物质相似的方式给药；也可以以颗粒饲料和预混合物等形式经口给药。
权利要求
1.一种硫酸粘菌素颗粒剂的制造方法，其主要特征在于，将硫酸粘菌素粉用水溶解得到硫酸粘菌素溶液；再加入粘合剂，混合均匀；流化床料车中加入适量的底料；启动流化床，高压风机通入热空气，使物料保持沸腾状态；控制流化床进风温度120～180℃，出风温度25～60℃；硫酸粘菌素和粘合剂的混合溶液经高压雾化后喷入流化床，遇底料后干燥形成颗粒；将不同批次、含量的颗粒混合、筛分得到要求浓度的硫酸粘菌素颗粒剂。
2.根据权利要求1所述的硫酸粘菌素颗粒剂，其特征在于所说的硫酸粘菌素颗粒剂粒径介于24～120目之间，颗粒含量在90％以上。
3.根据权利要求1所述的硫酸粘菌素颗粒剂，其特征在于所说的辅料是淀粉、小麦粉、玉米粉、黄豆饼粉、硅藻土、沸石等其中一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的硫酸粘菌素颗粒剂，其特征在于所说的药用粘合剂是羧甲基纤维素钠或α-淀粉、环糊精。
全文摘要
本发明涉及硫酸粘菌素颗粒剂的配方、粒度及制造方法。先将硫酸粘菌素粉配成一定浓度的溶液，再加入药用粘合剂，混合均匀后，雾化喷入预先在料车中加入辅料的流化床中，喷雾干燥得到颗粒，将不同批次、含量的硫酸粘菌素颗粒混合，用振荡筛筛分，得到一定含量的、粒径介于24目与120目之间的硫酸粘菌素颗粒剂。
文档编号A61K38/08GK1562347SQ20041002392
公开日2005年1月12日 申请日期2004年4月14日 优先权日2004年4月14日
发明者张正海, 靳连标, 邹小军, 张志华 申请人:山东鲁抗动物药业有限公司