瓶，灌装量2ml; 6) 冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干； 7) 乳盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及乳盖。
[0021] 实施例5 处方：
制备过程： 1) 称量：称取60 ~ 70g硫酸多粘菌素B; 2) 稳定剂的配置：使用0.lm〇L/L的乳酸抗坏血酸和0. 2m〇L/L的磷酸二氢钾配置pH为 5的混酸溶液； 3) 药液配制：将硫酸多粘菌素B溶解于注射用水（降温至25°C)，加入100g甘露醇，搅 拌、溶解，加入一定量的乳酸-磷酸二氢钠缓冲液调节pH范围至5. 0~7. 0,定容至2L，得到 药液； 4) 除菌过滤：将上述药液通过0. 22微米的PVDF滤膜过滤； 5) 灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量2ml; 6) 冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干； 7) 乳盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及乳盖。
[0022] 实施例6 处方： 制备过程： 1) 称量：称取60 ~ 70g硫酸多粘菌素B; 2) 稳定剂的配置：使用0·lm〇L/L的醋酸抗坏血酸和0· 2m〇L/L的磷酸二氢钾配置pH为 5的混酸溶液； 3) 药液配制：将硫酸多粘菌素B溶解于注射用水(降温至25°C)，加入120g乳糖，搅拌、溶 解，加入一定量的醋酸-磷酸二氢钠缓冲液调节pH范围至5. 0~7. 0,定容至2L，得到药液； 4) 除菌过滤：将上述药液通过0. 22微米的PVDF滤膜过滤； 5) 灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量2ml; 6) 冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干； 7)乳盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及乳盖。
[0023] 比较例1 处方： 制备过程：
1) 称量：称取60 ~ 70g硫酸多粘菌素B; 2) 药液配制：将硫酸多粘菌素B溶解于注射用水（降温至25°C)，加入一定量的枸橼酸 调节pH范围至5. 0~7. 0,定容至2L，得到药液； 3) 除菌过滤：将上述药液通过0. 22微米的PVDF滤膜过滤； 4) 灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量2ml; 5) 冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干； 6) 乳盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及乳盖。
[0024] 比较例2 处方： 制备过程： 1) 称量：称取60 ~ 70g硫酸多粘菌素B; 2) 稳定剂的配置：使用0· 2moL/L的磷酸氢二钠和0· 2moL/L的磷酸二氢钠配置pH为5 的混酸溶液； 3) 药液配制：将硫酸多粘菌素B溶解于注射用水（降温至25°C)，加入一定量的磷酸二 氢钠-磷酸氢二钠缓冲液调节pH范围至5. 0~7. 0,定容至2L，得到药液； 4) 除菌过滤：将上述药液通过0. 22微米的PVDF滤膜过滤； 5) 灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量2ml; 6) 冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干； 7) 乳盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及乳盖。
[0025] 实施例7复溶试验 取实施例1-6和比较例1-2制得的冻干粉针剂，室温下加入2mL复溶溶剂，摇晃l-2min，静置5min，在伞棚灯下观察溶解情况，结果如表1。
[0026] 表1复溶试验结果
由结果可知，本发明制得的多粘菌素B组合物复溶度高，便于临床应用。
[0027] 实施例8稳定性试验研究 参照药物稳定性指导原则（中国药典2010年版二部附录XLXC)，结合本品的特点，对实 施例1~6和比较例1~2中制得组合物分别进行长期稳定性试验（30°C±2°C;RH65±5% )，考察制剂的稳定性，结果如表2所示。将样品置于30°C±2°C;RH65±5%中连 续放置〇、3、6、9、12月取样，HPLC法测定制剂中主药的降解百分比，结果如表2所示。
[0028] 表2稳定性试验结果
由表2试验结果显示，本发明制备的产品的稳定性明显高于比较例，其安全性更可靠， 极大的保证了患者的用药安全。
[0029] 实施例9动物实验 20只SD大鼠，体重为200g± 10g，分为受试组I和受试组II，受试组I给予X-GEN多粘 菌素B，受试组II给予本发明多粘菌素B，SD大鼠1日用量为10mg/kg，分成两次，每12小时 注射1次，4. 5mg/只，以0. 9%的生理盐水稀释4. 5mg/mL，采用鼠尾静脉注射法注入，末次给 药后24小时后监测SD大鼠肾组织内的药物浓度，受试组I为92. 1± 18.Wg/g，受试组II为 68.5±17.4Pg/g(P=0.04)，受试组II大鼠肾组织内的药物浓度显著低于受试组I。
[0030] 由结果可知，本发明制得的多粘菌素B组合物不仅复溶度高，肾毒性也明显降低， 利于临床应用。
【主权项】
1. 一种含有多粘菌素B的组合物，其组成成分有多粘菌素B及其药学上可接受的盐、稳 定剂、注射用水及其他药学上可接受的赋形剂，其中稳定剂为有机酸与无机酸的混酸溶液。2. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于混酸溶液的pH范围是5. 0 ~ 7. 0。3. 根据权利要求1、2所述的组合物，其特征在于有机酸可选自琥珀、柠檬酸、枸橼酸、 抗坏血酸、酒石酸、乳酸、醋酸。4. 根据权利要求1、2所述的组合物，其特征在于无机酸可选自磷酸二氢钠、磷酸氢二 钠、盐酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾。5. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，多粘菌素B可选自多粘菌素B1、多粘菌 素B2中的一种或两种，药学上可接受的盐可选自硫酸盐、甲磺酸盐。6. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于药学上可接受的赋形剂可选自甘露醇、 山梨醇、葡萄糖、乳糖、，α-环糊精、β-环糊精中的一种或几种。7. 含有多粘菌素Β的组合物，其制备方法如下： 1) 称量：称取处方量多粘菌素Β; 2) 稳定剂的配置：量取一定量的无机酸溶液和有机酸溶液，配置成调节pH范围至 5. 0~7. 0的稳定剂； 3) 药液配制：将硫酸多粘菌素B溶解于处方量注射用水，加入一定量的稳定剂，调节pH 范围至5.0~7.0,得到药液； 4) 除菌过滤：将上述药液通过0. 22微米的PVDF滤膜过滤； 5) 灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量2ml; 6) 冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干； 7) 乳盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及乳盖。8. 根据权利要求7所述的组合物制备方法，其特征在于，溶解用注射用水的温度为 30°C~4°C，优选 25°C。9. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于复溶溶剂可选自注射用水、0. 9%的食盐 水、5%的葡萄糖、1%的硫酸钠中的一种或两种，优选0. 9%的生理盐水。10. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于复溶溶剂的用量为1mL-5mL，优选 2mL〇
【专利摘要】本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种含有多粘菌素B的组合物及其制备方法，该组合物由多粘菌素B、稳定剂、注射用水及其他药学上可接受的赋形剂，其中稳定剂为有机酸和无机酸的混合体系，该剂型拥有良好的稳定性和溶解性，吸湿性低、澄清度高，复溶效果良好，便于临床应用。
【IPC分类】A61K38/12, A61K47/02, A61K47/22, A61K47/12, A61K9/19, A61K47/04, A61P31/04
【公开号】CN105363017
【申请号】CN201510775580
【发明人】赵焰平, 陆潇筠, 王超, 王小红, 肖萱, 刘亚男
【申请人】北京泰德制药股份有限公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2015年11月15日