4 版，第 11 卷，Techniques of Chemistry Series， Johnffi1ey&Sons,NY,1986 〇
[0157] 本发明所预想到取代基及变体的组合仅仅指那些导致形成稳定的化合物的组合。 本发明所用术语"稳定的"是指具有足够的稳定性以允许制备的化合物，并且所述化合物能 够在一段足够长的时间内保持其完整性，从而可用于本发明中所详述的目的（例如，针对受 试者的治疗性施用或者预防性施用）的那些。
[0158] 可以从反应混合物中分离出所述合成化合物，并且通过例如柱层析、高压液相色 谱或重结晶的方法进行进一步的纯化。正如本领域熟练技术人员所能够理解的，用于合成 具有本发明中所述结构式的化合物的其它方法对于本领域普通技术人员而言将是显而易 见的。除此之外，可以以交替的次序或者顺序进行各合成步骤以得到期望的化合物。可用于 合成本发明所述化合物的合成化学转化法以及保护基团方法学(保护和去保护)在本领域 中是已知的，并且包括例如描述于以下中的那些：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley_VCH(1999);T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，JohnsWiley&Sons(1999);L.Fieser和M.Fieser， Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ,Johnsffiley&Sons( 1994);以及 L.Paquette编著Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,Johnsffiley&Sons (1995)及其后续版本。
[0159] 本发明所用术语"受试者"是指动物。优选地，所述动物是哺乳动物。更优选地，所 述哺乳动物是人。受试者还指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等。
[0160] 可以通过添加合适的官能团对本发明化合物进行修饰，以增强选择性生物学性 质。此类修饰在本领域中是已知的并且可以包括增加其对于给定的生物学系统（例如，血 液，淋巴系统，中枢神经系统）的生物学渗透性、增加口服利用率、增加溶解性以允许进行注 射施用、改变代谢以及改变排泄速率的那些修饰。
[0161] 本发明所述化合物含有一个或多个不对称中心并且因此形成了对映异构体、非对 映异构体以及其它立体异构形式，依照绝对立体化学，可以使用（R)_或者（S)-、或者使用 (D)-或者(L)-来对氨基酸进行定义。本发明意在包括所有此类可能的异构体以及它们的外 消旋形式和光学纯形式。光学异构体可以利用如上所述操作由其各自的光学活性前体进行 制备，或者通过拆分所述外消旋混合物进行制备。所述拆分可以在拆分剂的存在下通过色 谱技术或者反复结晶技术或者通过这些技术的一些组合实施，这些技术是本领域技术人员 已知的。关于拆分的进一步细节可以在Jacques等的Enant iomers , Racemate s , and Resulutions( JohnWiley&Sons，1981)中找到。当本发明所述化合物含有稀族双键、其它不 饱和性或其它几何对称中心时，并且除非特别指明，否则其意在表示所述化合物包括E几何 异构体和Z几何异构体二者或者顺式异构体和反式异构体二者。同样的，所有的互变异构形 式也同样意在包括在内。互变异构体可以是环状的或非环状的。对在本发明中所出现的任 何碳-碳双键的构型的选择仅仅是为了方便，并且并不意在指定一种特定的构型，除非文中 声明如此；因此在本发明中被随意的描述为反式的碳-碳双键或者碳-杂原子双键可以是顺 式的、反式的或以任意比例存在的上述两种构型的混合物。
[0162] 本发明所用术语"药学上可接受的盐"是指在合理的医学判断范围之内适合用于 与人类以及低等动物的组织接触而不会产生不适当的毒性、刺激性、变态反应等并且具有 合理的利益/风险比的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是公知的。例如，S.M.Berge等 在J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。所述盐 可以在本发明化合物的最终分离以及纯化期间原位进行制备，或者单独通过使所述游离碱 官能团与适当的有机酸反应来制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于非毒性酸加成 盐，其中所述盐是由一个氨基与无机酸所形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫 酸以及高氯酸，或一个氨基与有机酸所形成的盐，所述有机酸例如醋酸、马来酸、酒石酸、柠 檬酸、琥珀酸或者丙二酸，或通过使用本领域所用其它方法例如离子交换法所得到的盐类。 其它药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、门冬氨酸盐、苯磺酸 盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、 二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、 葡萄糖酸盐、半磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、 月桂酸盐、月桂烷硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、 硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸 盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对 甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、 钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐在适当时包括非毒性的铵、季铵以及使用抗衡离子形 成的胺阳离子，其中所述抗衡离子例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、 具有1个至6个碳原子的烷基、磺酸盐以及芳基磺酸盐。
[0163] 本发明所用术语"药学上可接受的酯"是指在体内水解的酯类并且包括那些在人 体内易于分解从而与母体化合物或其盐分离的酯类。适当的酯基团包括例如衍生自药学上 可接受的脂族羧酸的那些，所述药学上可接受的脂族羧酸特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸 和链烷二羧酸，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。具体的酯的实例包 括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
[0164] 本发明所用术语"药学上可接受的前药"是指本发明化合物的那些前药，其中所述 前药在合理的医学判断范围之内，适合用于与人类以及低等动物的组织接触而不会产生不 适当的毒性、刺激性、变态反应等，具有合理的利益/风险比，并且可以有效发挥它们的既定 用途，在可能的时候，也包括本发明化合物的两性离子形式。本发明所用"前药"意指这样的 一种化合物，所述化合物可以通过代谢的方式(例如，通过水解作用）在体内转化成本发明 化合物。本领域已知各种不同类型的前药，例如，在Bundgaard(编著)Design of Prodrugs， Elsevier(1985);Widder等（编著）Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press (1985) ;Krogsgaard-Larsen等（编著）"Design and Application of Prodrugs"，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191 (1991);Bundgaard等，Journal of Drug Deliver Reviews8：1-38(1992)；Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences,77： 285页至以下（et seq.)(1988);Higuchi和Stella(编著）Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society) (1975);以及Bernard Testa&Joachim Mayer，"Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry,Biochemistry And Enzymology，John Wiley and Sons，Ltd(2002)中有所论述。
[0165] 本发明还涉及式(I)化合物的溶剂合物，例如水合物。
[0166] 本发明还涵盖药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物的药学上可接受的 前药，以及用于治疗病毒感染的方法，其中所述方法是通过施用本发明化合物的药学上可 接受的前药来实现的。例如，本发明中所述含有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物可 以转化成为前药。前药包括这样的化合物，在所述化合物中氨基酸残基或者两个或更多个 (例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链经酰胺键或者酯键与本发明化合物的游离 氨基、羟基或羧酸基团共价连接。所述氨基酸残基包括但不限于通常由三字母符号指定的 20个天然存在的氨基酸并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨 酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、丙氨酸、y -氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨 酸以及蛋氨酸砜。其它类型的前药也涵盖在内。例如，游离羧基可以被衍生化成为酰胺或烷 基酯。可以使用基团对游离羟基进行衍生化，其中所述基团包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸 酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基，正如在Advanced Drug Delivery Reviews， 1996,19,115中进行概括的。羟基和氨基的氨基甲酸酯前药包括在内，羟基的碳酸酯前药、 磺酸酯和硫酸酯同样包括在内。同样涵盖在内的是那些发生了衍生化的羟基如(酰氧基）甲 基以及(酰氧基）乙醚(其中所述酰基可以是烷基酯)任选被下述基团取代，其中所述基团包 括但不限于乙醚、胺和羧酸官能团，或者其中所述酰基是如上文所述的氨基酸酯。这种类型 的前药在?11 6(1.〇^111.1996,39，10中有述。游离的胺同样可以衍生化成为酰胺、磺酰胺或膦 酰胺。所有这些前药部分都可以并入这样的基团，所述基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能 团。
[0167] 药物组合物
[0168] 本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂配制在一 起的治疗有效量的本发明化合物。
[0169] 本发明所用术语"药学上可接受的载体或赋形剂"意指无毒的、惰性固体、半固体 或者液体填料、稀释剂、包封材料或任何类型的配制助剂。可以作为药学上可接受的载体的 材料的一些实例是糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及 其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及醋酸纤维素;粉末状黄芪胶;麦芽;凝胶;滑 石;赋形剂例如可可油和栓蜡;油例如花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和 大豆油;二醇例如丙二醇;酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂例如氢氧化镁和氢 氧化错;海藻酸;不含热原的水;等渗盐水;林格氏溶液(Ringer's solution);乙醇，以及磷 酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂例如十二烷基硫酸钠以及硬脂酸镁，以及着 色剂、释放剂、涂覆剂、甜味剂、调味剂以及香味剂，依照配方设计者的判断，防腐剂以及抗 氧化剂也可存在于所述组合物中。
[0170] 本发明的药物组合物可以经口、肠胃外、吸入式喷雾、局部、直肠、鼻内、口腔、阴道 内或经由植入囊（implanted reservoir)施用，优选经口施用或者经注射施用。本发明的药 物组合物可以包含任意常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或者媒介物。在某些情况 中，可以使用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH以加强所配制化合物或其递送 形式的稳定性。本发明所用术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑 膜内、胸骨内、鞘内、病灶内以及颅骨内的注射技术或输注技术。
[0171] 用于经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆 和酏剂。除了上述活性化合物之外，所述液体剂型可包含本领域通常使用的惰性稀释剂，诸 如例如，水或其它溶剂、增溶剂以及乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、 苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉花籽油、落花生油、玉米油、 胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯及其混 合物。除了惰性稀释剂，所述经口组合物中还可以包含佐剂例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、 甜味剂、调味剂以及香味剂。
[0172] 根据已知的技术，使用适当的分散剂或润湿剂以及助悬剂可以配制可注射制备 物，例如，无菌可注射的水性混悬剂或者油质混悬剂。所述无菌可注射制备物还可以是无菌 可注射溶液剂、混悬剂或者乳剂，其在无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中，例如，作为在 1，3-丁二醇中的溶液剂。在这些可接受的媒介物和溶剂当中可以使用水、林格氏溶液、 U.S.P.和等渗氯化钠溶液。除此之外，无菌的不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。为此 目的，可以使用任意温和的不挥发性油包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。除此之外，脂肪 酸例如油酸也用在可注射制备物中。
[0173] 所述可注射制剂可以通过例如下述方法灭菌:经过截留细菌的过滤器进行过滤， 或者并入以无菌固体组合物的形式存在的灭菌剂，其中所述灭菌剂在使用之前可以被溶解 或者分散在无菌水或者其它无菌可注射介质中。
[0174] 为了延长药物的作用，通常期望减慢来自于皮下注射或肌肉内注射的药物吸收。 这可以通过使用水溶性差的晶体材料或无定形材料的液体混悬液来完成。那么所述药物的 吸收速率取决其分解速率，进而又可能取决于结晶的大小以及晶体的形式。可替代地，通过 将所述药物溶解于或者悬浮于油媒介物中实现肠胃外施用药物形式的延缓吸收。通过在生 物可降解的聚合物中形成所述药物的微胶囊基质可以制备可注射储库型（injectable depot form)，其中所述聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯。根据药物与聚合物的比例以及所 使用具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚 原酸酯和聚酸酐。可注射储库制剂还可以通过将所述药物包裹在脂质体或者微乳剂中来制 备，其中所述脂质体或者微乳剂与机体组织相容。
[0175] 用于直肠施用或阴道施用的组合物优选为栓剂，其中所述栓剂可以通过将本发明 化合物与适当的无刺激性的赋形剂或载体进行混合来制备，其中所述无刺激性的赋形剂或 载体例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡，上述物质在环境温度下呈固体，但是在体温下呈液体 并且因此在直肠腔内或者阴道腔内融化并释放出活性化合物。
[0176] 用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在此类固体剂型中， 所述活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，其中所述惰性的药 学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或:a)填料或填充剂例如淀粉、乳 糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸;b)粘合剂，诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙 烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶;c)湿润剂例如甘油;d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马 铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;e)溶液阻滞剂例如石蜡;f)吸收加速 剂例如季铵类化合物;g)润湿剂，诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;h)吸收剂例如高岭土 和膨润土粘土；以及i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸 钠及其混合物。当为胶囊、片剂以及丸剂的形式时，所述剂型中还可包含缓冲剂。
[0177] 还可使用相似类型的固体组合物在软填充以及硬填充的凝胶胶囊中作为填料，其 中使用此类赋形剂例如乳糖（lactose)或者乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇 等。
[0178] 固体剂型的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒可以用包衣以及壳物质例如肠溶包 衣以及药物配制领域所熟知的其它包衣来制备。它们可以任选包含乳浊剂，并且还可以是 只在或者优先在肠道内的某一部分、任选以缓释形式释放所述活性成分的组合物。可以使 用的包埋组合物的实例包括聚合性物质以及蜡。
[0179]用于局部施用或透皮施用的本发明化合物的剂型包括软膏、糊、乳膏、洗剂、凝胶、 粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将所述活性组分与药学上可接受的载体 混合，如果需要的话，还可以混合任意所需的防腐剂或缓冲剂。眼科制剂、耳用滴剂、眼药 膏、粉末以及溶液也同样涵盖本发明范围之内。
[0180] 所述软膏、糊、乳膏和凝胶中除了含有本发明的活性化合物之外，还可以含有赋形 剂例如动物脂肪以及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅树 月旨、膨润土、硅酸、滑石以及氧化锌或其混合物。
[0181] 粉末和喷雾剂除含有本发明化合物之外还可以含有赋形剂例如乳糖、滑石、硅酸、 氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。除此之外，喷雾剂中还可以含有常规 的推进剂例如氯氟烃。
[0182] 透皮贴剂具有提供化合物受控递送至机体这一额外优点。可以通过将所述化合物 溶解或分散于适当的介质中来制备此类剂型。还可以使用吸收促进剂来增加所述化合物透 过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者通过将所述化合物分散在聚合物基质或凝胶 中来控制所述速率。
[0183] 为了进行肺部递送，配制本发明的治疗性组合物并通过直接施用例如吸入到呼吸 系统以固体颗粒或液体颗粒的形式施用于患者。用于实践本发明而制备的所述活性化合物 的固体颗粒形式或液体颗粒形式包括具有可呼吸大小的颗粒：即，具有足够小的尺寸以至 于能够在吸入后穿过口腔以及喉部并进入到支气管以及肺泡中的颗粒。气雾化治疗剂特别 是气雾剂化抗生素的递送在本领域中是已知的(参见，例如VanDevanter等的美国专利号5， 767，068，Smith等的美国专利号5，508，269，以及Montgomery的W0 98/43650，上述所有文献 通过引用并入本发明）。对于抗生素的肺部递送所进行的讨论还可以在美国专利号6,014， 969中找到，所述专利通过引用并入本发明。
[0184] 根据本发明中所述治疗方法，通过向患者施用治疗有效量的本发明化合物来治疗 或预防患者例如人或其它动物的病毒感染、病状，其中所施用的量和次数为达到期望结果 所必需。
[0185] 本发明化合物的"治疗有效量"意指所述化合物的这样的量，该量以适用于任何的 药物治疗的合理利益/风险比为接受治疗的受试者赋予治疗效果。所述治疗效果可以是客 观的（即，通过某种测试或者标记物可以测量)或主观的（即，受试者表现出效果的指征或感 觉）。上文中所描述的化合物的有效量可以为约0. lmg/Kg至约500mg/Kg，优选约1至约50mg/ Kg的范围。有效剂量还将依据施用途径以及与其它制剂共同使用的可能性而改变。然而，应 理解，本发明化合物和组合物的每日总剂量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。 对于任意特定的患者而言，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括待治疗的病 症以及所述病症的严重程度;所使用的具体化合物的活性;所使用的具体组合物;患者的年 龄、体重、一般健康状况、性别以及饮食情况;所使用的具体化合物的施用时间、施用途径以 及排泄速率;治疗持续时间；与所使用的具体化合物联合使用或者同时使用的药物；以及医 学领域中所熟知的类似因素。
[0186] 以单一剂量或分次剂量向人或其它动物施用的本发明化合物的每日总剂量可以 是，例如，0.01至50mg/kg体重的量，或者更通常是0.1至25mg/kg体重。单一剂量组合物可以 含有此类量或能够组成这一每日剂量的约数。一般而言，根据本发明的治疗方案包括每天 以单一剂量或多重剂量向有此治疗需要的患者施用约1 〇mg至约1 OOOmg的本发明化合物。
[0187] 在本发明中所描述的结构式所表示的化合物可以，例如，通过注射、静脉内、动脉 内、真皮下、腹膜内、肌肉内、或皮下的方式来施用;或者通过经口、口腔内、鼻内、透黏膜、局 部、以眼科制剂的形式，或者通过吸入来施用，以每4小时至120小时约0.1至约500mg/kg体 重的剂量范围，可替代地lmg至1 OOOmg/剂量，或者依照特定药物的要求来施用。本发明方法 涵盖施用有效量的所述化合物或者化合物的组合物以达到所期望的效果或者所声称的效 果。通常情况下，将以每天约1次至约6次施用本发明的药物组合物，或者可替代地，以连续 输注的方式来施用。此类施用可用作慢性治疗或急性治疗。所述可以与药学赋形剂或载体 组合从而制成单一剂型的活性成分的量将取决于接受治疗的受试者和具体的施用方式而 变化。通常的制剂将含有约5%至约95%的活性化合物(重量/重量）。可替代地，此类制剂可 含有约20 %至约80 %的活性化合物。
[0188] 可能需要比上文所述的那些剂量更低或更高的剂量。对于任意特定的患者而言， 具体的剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、 一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、疾病、病状或症状的严重程度和 进程、患者对于疾病、病状或症状的倾向以及治疗医师的判断。
[0189] 当患者的病状发生改善时，如果必要，可以施用维持剂量的本发明化合物、组合物 或其组合。随后，可以根据所述症状减少所述施用剂量或频率或者两者使其达到一定的水 平，当所述症状已经减轻到所期望的水平时，改善的病状得以维持。然而，当疾病的症状发 生了任何的复发时，患者可能在一段长期的时间基础上需要进行间歇性治疗。
[0190] 当本发明组合物构成本发明中所描述的化合物以及一种或多种其它治疗性试剂 或者预防性试剂的组合时，所述化合物和所述其它试剂均应当以单一治疗方案中通常施用 的剂量的约1 %至1〇〇 %的剂量水平存在，并且更优选约5 %至95 %的剂量水平。所述其它试 剂可以作为多重剂量方案的一部分，与本发明化合物分开施用。可替代地，那些试剂可以是 单一剂型的一部分，与本发明化合物混合成单一组合物。
[0191] 所述"其它治疗性试剂或者预防性试剂"包括但不限于免疫治疗剂（例如，干扰 素）、治疗性疫苗、抗纤维化试剂、抗炎性试剂例如皮质类固醇或NSAID、支气管扩张剂例如 0-2肾上腺素能激动剂以及黄嘌呤(例如，茶碱）、黏液溶解(mucolytic)试剂、抗蕈毒碱、抗 白三烯、细胞粘附抑制剂(例如，ICAM拮抗剂）、抗氧化剂(例如，N-乙酰基半胱氨酸）、细胞因 子激动剂、细胞因子拮抗剂、肺表面活性剂和/或抗微生物剂和抗病毒剂(例如，利巴韦林和 金刚胺）。根据本发明的组合物还可以与基因替代疗法联合使用。
[0192] 除非另外定义，否则本发明中所用所有技术术语和科学术语与本领域普通技术人 员通常所知晓的含义相一致。在本发明中所提及的全部出版物、专利、公布的专利申请以及 其它参考文献均通过引用整体并入本发明。
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