专利名称：西罗莫司分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种西罗莫司分散片及其制备方法，具体地说是以西罗莫司 为主要原料制备的药物、免疫抑制剂。
技术背景随着器官移植工作的不断开展，众多的免疫抑制剂如环孢素(ciclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、吗替麦考酚酯(MMF)等能明显降低 急性排斥反应的发生率，移植物的长期存活率也有了显著提高.然而，开发高 效、低毒的免疫抑制剂仍是药物研究的重点之一。西罗莫司(Sirolomus)作为 一种新的免疫抑制剂，则具有高效、低毒的特性。西罗莫司(Sirolomus)是1975年加拿大Ayerst试验室Vezina等从太平 洋Easier岛土壤样品中分离的吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)所 产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯抗生素类免疫抑制药，并具有抗淋巴细 胞增殖、抗肿瘤和抗真菌的作用。西罗莫司是一种免疫抑制，通过抑制T淋巴细胞对抗原和细胞因子 (IL-2， IL-4和IL-15)刺激的应答反应，而抑制T淋巴的活化和增殖。这 一作用机制不同于其它免疫抑制剂。另外，西罗莫司也抑制抗体的产生。在 细胞内，西罗莫司与亲免疫因子FK结合蛋白-12 (KFBP-12)结合而形成免疫 抑制性复合物，但该复合物不影响神经贮钙蛋白的活性。该复合物可与西罗 莫司的哺乳动物耙蛋白(一个关键的调控激酶)结合并抑制其激活，从而抑 制了细胞因子引发的T淋巴细胞增殖，抑制细胞周期从Gl期进入到S期。动物试验显示，西罗莫司可延长同种异体移植(肾脏、心脏、皮肤、胰 岛、小肠、胰-十二指肠和骨髓)小鼠、大鼠、猪、和/或灵长目动物的生 存(期)；可逆转心脏和肾脏同种异体移植大鼠的急性排斥反应。 一些研究表 明，在终止治疗后，西罗莫司的免疫抑制作用可持续6个月。在啮齿类动物自身免疫性疾病模型上，西罗莫司抑制与下列疾病有关的 免疫介导反应系统性红斑狼疮、胶原蛋白引发的关节炎、自身免疫性I型 糖尿病、自身免疫性心肌炎、试验变态反应性脑脊髓炎、移植物抗宿主病及 自身免疫性眼色素层视网膜炎
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足之处，从而提供一种崩解速度快、吸收 好、提高药物的生物利用度从而提高疗效、服用方便的西罗莫司口服剂型-西罗莫司分散片及其制备方法。本发明的主要解决方案是这样实现的本发明西罗莫司分散片其组份(处方量)按份数计本发明取西罗莫司为0. 1 5份，泊洛沙姆F68为20 25份，微晶纤 维素为25 50份，羟丙基倍他环糊精为20 35份，交联聚维酮为40 50 份，微粉硅胶为15 30份，硬脂酸镁为0.2 1.2份，无水乙醇为150 160份；将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入 无水乙醇溶解后常温减压干燥成粉末；再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2 的微粉硅胶混合均匀干燥成粉末；然后在上述步骤1、 2粉末中加入硬脂酸镁混合后压片，即得成品。本发明西罗莫司分散片的制备方法采用以下工艺步骤1、 将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后，摊放于盘中，常温减压干燥成粉末，干燥时间为5-8小时，过50-80目筛备用，压力为0. 08-0, 09MPa;2、 再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均匀，摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为70-85°C，干燥时间为4-5小时，备用；混合机转速10 15r/min。3、 将上述步骤l、 2粉末合并加入混合机中混合，再加入硬脂酸镁，充分 混合均匀，加入到压片机料斗中压片，即得成品。压片机转速8 12r/min。本发明与已有技术相比具有以下优点本发明西罗莫司分散片，既具有普通片剂的生产设备简单，便于包装、储 存及运输和携带的优点，又有口服液或颗粒剂的服用方便的长处，可用水冲服，亦可作为咀嚼片服用；服用方便，吸收性好，胃肠道刺激更小，特别适合老年人及吞咽困难者使用，药物在人体整个吸收过程中损失小；由于添加了崩解性能较好的崩解剂及其它一些填充剂，因此具有稳定性好、遇水可迅速崩解溶出，形成均匀混悬液、生物利用度高等特点；制备工艺简单，对设备无特 殊要求，适合规模化生产。
具体实施方式
下面本发明将结合实施例作进一步描述实施例一本发明西罗莫司分散片其组份(处方量)按份数计其西罗莫司分散片 的制备方法采用以下工艺步骤本发明取西罗莫司为0. 2份，泊洛沙姆F68为20份，微晶纤维素为50份，羟丙基倍他环糊精为20份，交联聚维酮为40份，微粉硅胶为30份， 硬脂酸镁为0.5份，无水乙醇为150份；1、将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后，摊放于盘中，常 温减压，压力为0.08MPa，干燥成粉末，干燥时间为8小时，过80目筛备 用；2、再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均匀， 转速10r/min左右，摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为 85°C，干燥时间为5小时，备用；3、将上述步骤l、 2粉末合并加入混合 机中混合，再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片(常规方 法)，转速8 r/min，即得成品。实施例二本发明西罗莫司分散片其组份(处方量)按份数计其西罗莫司分散片 的制备方法采用以下工艺步骤本发明取西罗莫司为1. 5份，泊洛沙姆F68为20份，微晶纤维素为30 份，羟丙基倍他环糊精为30份，交联聚维酮为50份，微粉硅胶为18份， 硬脂酸镁为1.2份，无水乙醇为160份；1、将西罗莫司、泊洛沙姆F68、 羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后，摊放于盘中，常温减压，压力为0.085MPa，干燥成粉末，干燥时间为6.5小时，过75目 筛备用；2、再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合 均匀，转速12r/min左右，摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥 温度为75°C，干燥时间为4.5小时，备用；3、将上述步骤l、 2粉末合并 加入混合机中混合，再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压 片，转速10r/min (常规方法)，即得成品。实施例三本发明西罗莫司分散片其组份(处方量)按份数计其西罗莫司分散片
的制备方法采用以下工艺步骤-本发明取西罗莫司为3份，泊洛沙姆F68为25份，微晶纤维素为25份，羟丙基倍他环糊精为35份，交联聚维酮为45份，微粉硅胶为15份，硬脂酸镁为0.7份，无水乙醇为155份；1、将西罗莫司、泊洛沙姆F68、 羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后，摊放于盘中，常 温减压，压力为0.09MPa，干燥成粉末，干燥时间为5小时，过50目筛备 用；2、再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均匀， 摊放于盘中，转速10r/min，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为70°C，干燥时间为4小时，备用；3、将上述步骤l、 2粉末合并加入混合机中 混合，再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，转速12r/min，(常规方法)，即得成品。本发明三个实施例中采用固体分散技术研制的分散片，通过主药西罗莫 司和泊洛沙姆F68、羟丙基被他环糊精和1/2的微粉硅胶一起溶解于乙醇中， 使西罗莫司晶型转变为无定形，并控制和保持无定形状态，能提高西罗莫司分 散片的稳定性。本发明使用方法将本品放在温开水中分散后服用或直接口服，建议西罗莫司分散片与环 孢素和皮质类固醇类联合使用。首天负荷剂量单剂量6mg， 2周内2mg/天(出 现不良反应可减量)，2周后l-2mg/天。为使本药的吸收差异减至最小，本药 应恒定地与或不与食物同服。西柚汁可减缓由CYP3A4调节地西罗莫司地代 谢，因而不可用于送服或稀释西罗莫司分散片。建议服用环孢素口服溶液(微 乳)和/或环孢素胶囊(微乳)4小时后服用西罗莫司。剂量调整年龄在13岁以上但体重不超过40 kg的患者起始剂量应根据 体表面积，按1 mg/m7天调整，负荷量剂量应为3 mg/m2。建议肝功能损伤 患者的本药维持量减少约1/3，但不需调整负荷剂量。未在严重肝功能损伤 患者中进行西罗莫司药代动力学研究。肾功能损害患者的剂量不需调整。西罗莫司分散片内药物以无定形状态存在，药物颗粒周围被可溶性载体 包围，使疏水性难溶性的药物表面具有良好的可湿性，药物微粒易被润湿，加 快了溶出度和吸收度。本发明采用了 1/2的微粉硅胶加入固体分散体中，不影响西罗莫司的溶
出，使固体分散体容易干燥和粉碎，有利于大生产实际操作。本发明中采用的设备为常规通用设备，使用的原材料为市场所购。
权利要求
1、一种西罗莫司分散片，其组份按份数计其特征是取西罗莫司为0.1～5份，泊洛沙姆F68为20～25份，微晶纤维素为25～50份，羟丙基倍他环糊精为20～35份，交联聚维酮为40～50份，微粉硅胶为15～30份，硬脂酸镁为0.2～1.2份，无水乙醇为150～160份；将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后常温减压干燥成粉末；再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶混合均匀干燥成粉末；然后在上述步骤1、2粉末中加入硬脂酸镁混合后压片，即得成品。
2、 一种根据权利要求1所述的西罗莫司分散片的制备方法，其特征是采用以下工艺步骤(1) 、将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后，摊放于盘中，常温减压干燥成粉末，干燥时间为5-8小时，过50-80目筛备用;(2) 、再将微晶纤维素、交联聚维酮及l/2的微粉硅胶于混合机中混合 均匀，摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为70-85°C，干燥时间为4-5小时，备用；(3) 、将上述步骤1、 2粉末合并加入混合机中混合，再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，即得成品。
3、 根据权利要求2所述的一种西罗莫司分散片的制备方法，其特征在于 所述的减压压力为0. 08-0. 09MPa。
全文摘要
本发明涉及一种西罗莫司分散片及其制备方法，具体地说是以西罗莫司为主要原料制备的药物、免疫抑制剂。特征是将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后常温减压干燥成粉末；再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶混合均匀干燥成粉末；然后在上述粉末中加入硬脂酸镁混合后压片，即得成品。本发明服用方便，吸收性好，胃肠道刺激更小，特别适合老年人及吞咽困难者使用，药物在人体整个吸收过程中损失小；由于添加了崩解性能较好的崩解剂及填充剂，具有稳定性好、遇水可迅速崩解溶出，形成均匀混悬液、生物利用度高等特点；制备工艺简单，对设备无特殊要求，适合规模化生产。
文档编号A61K47/40GK101129362SQ20071002613
公开日2008年2月27日 申请日期2007年8月16日 优先权日2007年8月16日
发明者贾祥波, 陆继好 申请人:江苏信孚药业有限公司