一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物及用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，涉及一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物 及用途。
【背景技术】
[0002] 雷帕霉素（rapamycin)又称为西罗莫司（sirolimus)，1975年由Veniza等从吸水 链霉菌（Streptomyceshygroscopicus)中，分离得到。1989年雷帕霉素作为抗移植的排斥 反应的新药进入临床，1999年已上市。在上世纪90年代中期，由于雷帕霉素对T淋巴细胞 增殖的抑制又引导人们将其用于抗肿瘤细胞治疗，并发现其同样具有较好的抗肿瘤活性， 此药作为抗癌药已由美国惠氏公司开发即将进入临床。
[0003] 雷帕霉素在人体内的作用位点为mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）；mT0R是 PI3K-Akt-mT0R信号通路的重要组成部分。PI3K-Akt-mT0R信号通路通过对肿瘤细胞增殖 和凋亡相关信号传导通路的调控，一方面促进肿瘤细胞的增殖活性，进一步增强肿瘤细胞 的浸润和转移的能力；另一方面，通过对肿瘤细胞凋亡相关蛋白的影响，促进内源性凋亡 抑制物的激活和/或抑制凋亡相关蛋白激酶的表达和活化，抑制肿瘤细胞的凋亡。因此， PI3K-Akt-mT0R信号通路可能是肿瘤发生发展的核心调控环节，从而也使mTOR成为对肿瘤 进行基因治疗的关键靶点。
[0005] 雷帕霉素的抗癌活性虽强，但它有两个严重的缺点：稳定性差及水溶性差。雷帕霉 素在水中的溶解度只有2.6μg/ml，几乎不溶于水。经过多年的研究发现，修饰雷帕霉素42 位上的羟基是一种较可靠的改善雷帕霉素理化性质的方法，基于这一方案已产生了一些上 市药物。
[0006] 下面是部分已上市的42位取代雷帕霉素衍生物：
[0007] 坦西莫斯（Temsirolimus),商品名Torisel，由惠氏公司（Wyeth-Ayerst)开发，为 雷帕霉素42位丙酸酯类衍生物，属于雷帕霉素前药。它是雷帕霉素衍生物中最早被FDA批 准的抗癌药物（2007年）。坦西莫斯是治疗晚期肾细胞癌RCC(Renalcellcarcinoma)患 者的一线用药，它可将早期RCC患者的中位生存期延长3-6个月。坦西莫斯能显著抑制T 细胞的增殖，其半数抑制浓度（IC5。）为0.8nmol/L，并可与舒尼替尼（sunitinib)或索拉非 尼（sorafenib)等激酶抑制剂合并使用。
[0008] 依维莫司（Everolimus)，商品名Zortress，Novartis公司开发，是第一个口服 mTOR抑制剂，化学结构为42 - 0-（2-羟乙基）一雷帕霉素，其水溶性优于雷帕霉素，进 人体内时迅速水解。实验表明依维莫司的口服生物利用度只有15% - 30%，在人体半衰期 为16 - 19h。2003年首先在瑞典上市，起初只用作免疫抑制剂，现在已被批准用于RCC，胰 腺神经内分泌肿瘤（PNET)和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA)的治疗。FDA已批准依维 莫司口服片剂用于防止有低至中度免疫风险的成人肾移植患者的器官排斥反应。依维莫司 与减量的环孢霉素A(cyclosporineA)及巴利昔单抗（basiliximab)和皮质类固醇同时使 用。已批准的III期试验显示，依维莫司可防止急性器官排斥并保存肾功能。
[0009]Ridaforolimus(Ariad/Merck公司），在雷帕霉素C43处作了修饰，改善了其溶解 度和PK值。它的研究工作已完成了治疗转移性软组织或骨肉瘤（metastaticsoft-tissue orbonesarcomas)患者的三期临床，对安慰剂组相比，服药组的死亡风险降低了 28% (NCT00538239)。Ariad和默克公司2012年已向FDA提交ridaforolimus的新药申请，但由 于FDA专家组对其疗效的质疑，所以申报过程遇到了一些阻力。
[0010]Zotarolimus(Medtroni公司）2006 年FDA批准Zotarolimus涂药冠脉支架系统 (Endeavor)上市，相比较裸金属冠脉支架组，涂药组能有效减少支架使用者的动脉栓塞，心 脏病和心梗死死亡率。
[0011]Umiroliums(Biolimus,Biosensors公司）2〇〇7 年欧洲批准Biolimus涂药冠脉支 架系统biolimusA9上市。它具有比雷帕霉素更强的免疫抑制及其抗炎活性，它通过使细 胞周期停滞在G1而阻碍细胞迁移及增生，从而防止血管再狭窄的发生。
[0012] 目前，尚需要开发新的雷帕霉素衍生物。
【发明内容】
[0013] 本发明通过深入的研究和创造性的劳动，得到了一系列结构新颖的具有季铵盐结 构的雷帕霉素羧酸酯衍生物（式I化合物），不仅极大的改善了雷帕霉素在水溶性及代谢性 质方面的缺点（其中实施例14的化合物水溶性比雷帕霉素提高4万倍），而且部分化合物 在体外抗肿瘤活性方面优于雷帕霉素，对正常细胞的毒性小于雷帕霉素，具有很好的成药 性。由此提供了下述发明：
[0014] 本发明的一个方面涉及式I所示的化合物、其可药用盐或其水合物：
[0015]
[0016]其中，
[0017] 札和私独立地选自Η、A和B，并且不同时为Η;
[0019]其中，式Α或式Β中，
[0020] 箭头表示A或B与式I母环连接的位点；
[0021] η独立地为1、2、3、4、5、6或7 ;
[0022] R4独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、氰基；
[0023] 父1、父2、父3、父4、丫1、￥ 2、￥3、￥4、丫5各自独立选自（：、3、0^和36原子 ；
[0024] Xi~X2、X2~X3、X3~X4、Yi~Y2、Y2~Y3、Y3~Y4、Y4~Y5各自独立的为单键或 双键；
[0025] Ζ2、Ζ3、Ζ4、Ζ5、Ζ6、Ζ7、Ζ8、Ζ9独立地选自氧原子、羟基、酉全基、竣基、氣基、氛基、齒 素、Ci-Q烷基、CfQ。环烷基、Q-Ce烷氧基、Q-Ce烷硫基、CfQ。环烷氧基、Q-Ce烷烯基、烯 炔基杂环、杂环烷基、取代杂环烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环，其中所述的(^-(: 6烷 基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环未被取代或者被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自 下列的取代基取代：_F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基、Q-C；烷硫基、Q-C；烷基、 烯基、炔基和烷氧基。
[0026] 具体地州原子与乂1、乂2、乂3、乂 4，或与￥1、￥2、￥3、￥4、￥ 5组成杂环结构；具体地，为稳定 的杂环结构。
[0027] 根据本发明的任一项所述的式I化合物、其可药用盐或其水合物，其中：
[0028] Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9独立地选自氧原子、羟基、酉全基、竣基、氣基、氛基、齒 素、Ci-Q烷基、c3-c6环烷基、烷氧基、烷硫基、c3-c6环烷氧基、烷烯基。
[0029] 根据本发明的任一项所述的式I化合物、其可药用盐或其水合物，其中：
[0030] 式A中，N原子与XpX2、X3、X4组成噻唑环，和/或
[0031] 式B中，N原子与丫^丫^丫^丫^丫^且成吡啶环。
[0032] 根据本发明的任一项所述的式I化合物、其可药用盐或其水合物，其中：
[0033] Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Zs、Z9独立地选自氢原子、羟基、甲基。
[0034] 根据本发明的任一项所述的式I化合物、其可药用盐或其水合物，其中：
[0035] 札和私独立地选自！1、羰基甲基-(4-甲基-噻唑1?4盐-3-基）、羰基甲基-(4， 5- _甲基-睡唑R4盐基）、撰基甲基-(批陡R4盐_1_基）、撰基甲基_ (3-羟基-批 陡R4盐_1_基）、撰基甲基_(3_甲基-批陡R4盐-1-基）以及撰基甲基_(4_甲基-批陡 R4盐-1-基），其中R4独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基和氰基；
[0036] 并且R2不同时为H。
[0037] 根据本发明的任一项所述的式I化合物、其可药用盐或其水合物，其中：
[0038] 札和R2独立地选自H、羰基甲基-(4-甲基-噻唑溴盐-3-基）、羰基甲基_(4， 5-二甲基-噻唑溴盐-3-基）、羰基甲基-(吡啶溴盐-1-基）、羰基甲基-(3-羟基-吡啶 溴盐 _1_基）、撰基甲基_(3-甲基-批陡溴盐-1-基）以及撰基甲基_(4_甲基-批陡溴 盐-1-基）；
[0039]并且R!,R2不同时为H。
[0040] 在本发明的一个实施方案中，选自下面的表1所示的化合物、其可药用盐或其水 合物。
[0041] 表1 :本发明的部分化合物
[0048] 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的式I化合物的制备方法，其包括下 面的⑴一⑶中任一方法所述的步骤：
[0049] 方法（1) :31，42位双取代式I化合物的制备方法
[0051] 方法（2) :42位单取代的式I化合物的制备
[0052]
[0053] 方法（3) :31位单取代的式I化合物的制备
[0054]
[0055] 上述方法（1)-⑶中，
[0056]R3独立地选自F、Cl、Br和I;
[0057] 其余各符号的含义独立地如前面任一项所述。
[0058] 对于方法（1)，雷帕霉素先与酰卤发生反应，生成31位和42位双酯化产物（中间 体1)，然后该产物与杂环反应生成31，42双取代的季铵盐类雷帕霉素衍生物。
[0059] 对于方法（2)，雷帕霉素先与足量四甲基氯硅烷反应生成中间体2,然后其31位醚 键在酸的