用于药物洗脱医疗装置的溶解分析的系统和方法
【专利摘要】本公开涉及用于保持经历溶解分析的医疗装置例如药物洗脱支架(100)的系统和方法。夹子(210)使装置保持在特定可再现取向，并且使其定位在溶解测试设备的样品室(202)内。样品室是具有入口(204)和出口(206)的流通室。优选地，使医疗装置远离具有相对更大的流动湍流的区域定位。
【专利说明】用于药物洗脱医疗装置的溶解分析的系统和方法
【技术领域】
[0001]本公开一般涉及医疗装置的药物代谢动力学特性的测定，并且更具体而言涉及药物洗脱支架的溶解研究。
【背景技术】
[0002]随时间控制药理学药剂或治疗剂递送的医疗装置的使用具有广泛多样的应用。例如，在经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后的动脉粥样硬化冠状动脉再变窄(再狭窄)在10-50%经历这种手术的患者中发生，并且随后需要进一步的血管成形术或冠状动脉旁路移植术。血管壁中的平滑肌细胞(SMC)看起来响应该手术，视为引起再狭窄的主要因素的事件。相应地，已作出许多尝试以使用药理学药剂抑制SMC活性的方面。一种有希望的策略涉及已经处理或修饰以携带药剂且将药剂直接递送到血管壁的支架的使用。
[0003]如应当理解的，支架或其他医疗装置经过一段时间递送药理学药剂的使用需要药剂的动力学释放概况的准确表征。美国药典(USP)已发展为用于分析药理学药剂的溶解速率的标准。使用USP设备4，将溶解溶剂泵送穿过含有待研究材料的样品室。尽管照常规用于设计用于随时间释放的药物制剂，例如片剂、胶囊剂或丸剂，但USP设备4也用于研究来自合适医疗装置例如药物洗脱支架的药物释放。
[0004]在样品室内，流动条件通常显著改变。目前的样品室未配置成使待测试的医疗装置在该室内保持一致位置或取向。因此，在医疗装置的定位中的再现性缺乏可显著阻碍释放动力学研究。因此，提供用于牢靠地定位经历溶解分析的装置且在测试过程中维持该定位的系统和方法将是有利的。类似地，使经历测试的医疗装置远离已知具有高可变流动条件的区域定位将是有利的。本发明实现这些及其他目标。
【发明内容】
[0005]根据上述需要和在下文将提及且变得显而易见的需要，本公开涉及用于经历溶解分析的医疗装置的夹持器，所述夹持器包括夹子，所述夹子具有:第一邻近伸长构件和第二邻近伸长构件，所述第一邻近伸长构件和第二邻近伸长构件各自具有近端和远端；和连接该第一伸长构件和第二伸长构件的远端的桥接件，其中该伸长构件可放置为容纳医疗装置的开式构造和保持该医疗装置的闭式构造。优选地，该夹子配置成保持支架。另外优选地，伸长构件和桥接件由不锈钢形成。根据需要，夹子还可包括固定到第一伸长构件的近端的柄部。
[0006]公开的另一方面涉及用于保持经历溶解分析的医疗装置的系统，所述系统包括夹子以及具有入口和出口的样品室，所述夹子具有:第一邻近伸长构件和第二邻近伸长构件，所述第一邻近伸长构件和第二邻近伸长构件各自具有近端和远端；和连接该第一伸长构件和第二伸长构件的远端的桥接件。该系统优选包括通过夹子的伸长构件保持特定取向的医疗装置，例如支架。优选地，医疗装置保持在远离样品室的入口的位置处。另外优选地，夹子配置成保持在样品室内的特定位置处。[0007]在又一方面，本公开涉及用于保持经历溶解分析的医疗装置的方法，所述方法包括以下步骤:提供夹子，所述夹子具有:第一邻近伸长构件和第二邻近伸长构件，所述第一邻近伸长构件和第二邻近伸长构件各自具有近端和远端，和连接该第一伸长构件和第二伸长构件的远端的桥接件；当该夹子处于开式构造时，将医疗装置定位在该夹子内的可再现取向；通过将所述夹子放置为闭式构造，使伸长构件接合所述医疗装置，来使该医疗装置保持在可再现取向；并且将该夹子定位在样品室内。优选地，定位医疗装置的步骤包括定位支架。另外优选地，将夹子定位在样品室内的步骤包括使医疗装置远离样品室的入口定位或将夹子限制于特定位置。
【专利附图】
【附图说明】
[0008]如附图中所示，更多特征和优点根据本发明优选实施例的下述和更具体的描述将变得显而易见，并且其中相似参考字符一般是指视图自始至终的相同部件或元件，并且其中:
图1为适用于本发明的支架的等轴视图；
图2为根据本发明的溶解测试设备的一部分的示意图；
图3为根据本发明，用于使医疗装置在溶解测试过程中保持在开式构造的夹子的等轴视图；并且
图4为根据本发明，图3中所示的处于闭式构造的夹子的等轴视图。
【具体实施方式】
[0009]起先，应当理解本公开并不限于具体例示的材料、构造、常规、方法或结构，因为这些当然可改变。因此，尽管本文描述了优选材料和方法，但与本文所述那些相似或等价的许多此类选项可用于本公开的实施例的实践中。
[0010]另外应当了解，本文使用的术语只是为了描述本公开的具体实施例的目的，并非旨在进行限制。
[0011]除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。
[0012]此外，本文无论是在上文还是在下文引用的所有专利公开、专利和专利申请均在此全文以引用方式并入。
[0013]最后，如本说明书和所附权利要求中所用，除非内容另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数参考。
[0014]如上文提及的，医疗装置例如支架可配置成实现随时间治疗剂的控制释放。由支架局部递送药物或药物组合具有显著优点；即，通过支架的支撑作用预防血管回缩和重塑，并预防新生内膜增生或再狭窄的多个因素，以及减少炎症和血栓形成。在搭支架的冠状动脉处进行药物、药剂或化合物的局部给药还可以具有其他有益的治疗效果。例如，利用局部递送而非全身给药可以实现药物、药剂或化合物的较高组织浓度。此外，利用局部递送而非全身给药可以在保持较高组织浓度的同时降低全身毒性。同样，利用从支架局部递送而非全身给药，单次手术即可达到目的，因此可以提高患者的顺从性。药物、药剂和/或化合物组合治疗的另一个有益效果是可以减少每种治疗性药物、药剂或化合物的剂量，从而限制其毒性，同时又能达到减少再狭窄、炎症和血栓形成的目的。因此，基于支架的局部治疗是改善抗再狭窄、抗炎症、抗血栓形成药物、药剂或化合物的治疗比(功效/毒性)的方法。
[0015]存在可在PTCA后利用的多种不同支架。虽然根据本发明可利用任意数量的支架，但为简明起见，本发明的示例性实施例中将描述单一支架。本领域的技术人员将会知道，本发明可以利用任意数量的支架。此外，如上所述，也可以利用其他医疗装置。
[0016]支架常常作为留在管道的腔内的管状结构用于减少栓塞。通常，支架以非膨胀形式插入腔内，然后自发膨胀或在第二装置的辅助下原位膨胀。典型的膨胀方法通过使用导管安装的血管成形术球囊来实现，该球囊会在狭窄血管或身体通道内膨胀，以剪切和破坏与血管壁成分相关的栓塞，并得到扩大的管腔。
[0017]图1示出了可根据本发明的示例性实施例利用的示例性药物洗脱支架100。能够膨胀的圆柱形支架100具有网状结构，可放入血管、管道或腔内以使血管、管道或腔保持畅通，更具体地，可防止动脉段在血管成形术后再狭窄。支架100可周向膨胀并维持周向或径向刚性的膨胀构造。支架100为轴向柔性的，并且当在带处弯曲时，支架100避免向外突起任何组件部分。
[0018]支架100可以利用多种方法加工成形。例如，支架100可使用激光、电火花铣削加工、化学蚀刻或其他方法由中空或成形不锈钢管加工成形。支架100以未膨胀形式插入体内并置于所需部位。在一个示例性实施例中，可通过球囊导管影响血管内的膨胀，其中支架100的最终直径是所用球囊导管的直径的函数。
[0019]应当理解，根据本发明的支架100可具体采用形状记忆材料，包括例如合适的镍钛合金或不锈钢。通过将不锈钢以预定方式配置例如通过将其扭曲成辫状构造，可以将不锈钢形成的结构制成自膨胀型。在该实施例中，可以在支架100成形后将其压缩，从而占据足够小的空间，以允许通过插入装置将其插入血管或其他组织，其中插入装置包括合适的导管或柔性杆。从导管中露出后，支架100可配置成膨胀成所需构造，其中膨胀是自动的或通过压力、温度的改变或电刺激来触发。
[0020]此外，支架100可特征在于一个或多个贮存器102。贮存器102中的每一个可根据需要打开或闭合。这些贮存器102可被专门设计成保持待递送的一种或多种药剂。不论支架100采取何种设计，优选的是让所施加的剂量具有足够的特异性和足够的浓度，以便在病灶区域提供有效剂量。在这点上，贮存器的尺寸、形状、位置和数目可用于控制释放的药剂量，并且因此控制递送的剂量。此外，生物相容性材料的涂层或膜可根据需要施加到贮存器上，以提供对从贮存器到动脉壁的药剂扩散的另外控制。该系统的一个优点是涂层的性质可最佳化用于实现优良的生物相容性和粘附性质，不含能够装载且释放药物的另外需求。在可替代的示例性实施例中，支架100的内表面和外表面的全部或部分可由包含治疗剂量的一种或多种药剂的膜涂布、覆盖或用治疗剂量的一种或多种药剂轰击。
[0021]目前优选的可单独或组合使用的治疗剂和药理学药剂包括:抗增殖剂/抗有丝分裂剂，包括天然产物例如长春花生物碱(即，长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、表鬼臼毒素(即，依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，其使L-天冬酰胺系统性代谢并且使不具有合成其自身天冬酰胺的能力的细胞失活)；抗血小板剂，例如G(GP) Ilbl Illa抑制剂和玻璃粘附蛋白受体拮抗剂；抗增殖剂/抗有丝分裂烷基化剂，例如氮芥(双氯乙基甲胺、环磷酰胺及类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙撑亚胺和甲基蜜胺(六甲基蜜胺和噻替哌)、烷基磺酸酯-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及类似物、链脲霉素)、三氮烯一达卡巴嗪(DTIC);抗增殖剂/抗有丝分裂抗代谢物，例如叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨});钼配位复合物(顺钼、卡钼)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(即雌激素)；抗凝结剂(肝素、合成肝素盐以及其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(布雷菲德菌素)；抗炎剂:例如肾上腺皮质类固醇(皮质醇、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6a-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、非留体类药剂(水杨酸衍生物，即阿司匹林；对氨基苯酚衍生物，即对乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(消炎痛、舒林酸和依托度酸)、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及其衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(批罗昔康、替诺昔康、保泰松和轻基保泰松(oxyphenthatrazone))、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂:(环孢菌素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯)；抗血小板药:血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF);血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸以及它们的组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子受体信号转导激酶抑制剂；类视黄醇；细胞周期蛋白/CDK抑制剂；HMG辅酶还原酶抑制剂(他汀类药物)；以及蛋白酶抑制剂。
[0022]虽然本发明的示例性实施例将相对于在PTCA后使用支架治疗再狭窄和相关并发症进行描述，但应当指出的是，一种或多种药剂的局部递送可用于利用任意数量的医疗装置治疗广泛多样的病症，或提升该装置的功能和/或寿命。例如，白内障手术后放入的用来恢复视力的眼内镜片往往会引起二次白内障，因此疗效降低。二次白内障往往是镜片表面细胞过度生长的结果，并且可通过将一种或多种药物与装置结合来尽可能地最小化。常常由于装置内部、表面或周围的组织内生或蛋白质材料累积而失效的其他医疗装置例如脑积水分流管、透析移植装置、结肠造瘘袋附接装置、耳引流管、起搏器导线和可植入去纤颤器也可受益于装置-药物组合方法。用于改善组织或器官结构和功能的装置在与适当的一种或多种药剂组合使用时也可表现出有益效果。例如，通过将整形外科装置与例如骨成形蛋白之类的药剂结合，整形外科装置的骨整合可得到改善以增强植入装置的稳定性。类似地，利用该药物-装置组合方法，其他外科装置、缝合线、缝钉、吻合装置、椎间盘、骨针、缝合锚钉、止血带、夹具、螺钉、板、夹子、血管植入物、组织粘接剂和密封剂、组织支架、各种绷带、骨替代物、管腔内装置、以及血管支撑件也可为患者提供增强的有益效果。血管周包裹物尤其有利，其可单独使用或与其他医疗装置一起使用。血管周包裹物可为治疗部位提供额外的药物。基本上，任何类型的医疗装置都可以通过某种方式涂布药物或药物组合，这样会比单独使用装置或药剂具有更好的疗效。
[0023]本领域技术人员将认识到药理学药剂的溶解特性取决于其化学性质及其具体制齐U。像这样，这些特性必须得到充分理解，以预测药物的效应以及确保产品在制造过程中的一致性。目前优选的用于分析控制释放的药物制剂的溶解标准是USP设备4流通系统。因此，显著灵活性与这些系统相关，包括在不同条件例如开式或闭式构造、并且在不同流速和温度下操作的能力。广泛多样的具有夹持器的样品室配置成多种剂型，包括控制释放的口服粉末、颗粒和固体分散体。4型设备还可允许介质体积的变化，允许缩小体积以改善检测极限，或增加体积用于维持漏槽状态。
[0024]图2示意性地示出USP设备4的组件的部分。流通样品室200包括配置成指导溶解溶剂的流动的室202。像这样，将溶剂泵送穿过室200，在入口 204处进入并且通过出口206离开。在闭式构造中，使固定量的溶剂再循环，并且药物的溶解将与溶剂中增加的浓度相关。作为另外一种选择，在开式构造中，将新鲜溶剂连续泵送穿过入口 204，并且分析离开出口 206的溶剂以测定溶解药物的量。
[0025]考虑到溶剂被泵送穿过样品室202，应认识到流体动态在室202内改变。具体地，与例如邻近出口 206的区域相比较，邻近入口 204的区域将经历相对更高程度的湍流。在一些实施例中，将多个玻璃珠208沉积在入口 204处，以最小化湍流且产生更多层流。
[0026]如上文讨论的，常规样品室不具有用于将医疗装置可再现地定位在样品室内的给定位置和取向的特定机构或构造。因此，取决于其位置和取向，使用常规样品室经历溶解分析的医疗装置具有经历不同流动特性的潜力。相应地，具有相同药物制剂的相同医疗装置仍可显示出不同溶解特性，降低溶解分析的精确度。
[0027]为了最小化这些效应，本发明的系统和方法采用夹子210，以将医疗装置例如支架100定位在室202内的可再现位置和取向。夹子210特征在于两个邻近对齐的伸长构件214和216，所述伸长构件214和216在近端218处是未附接的，并且通过在远端222处的桥接件构件220连接。优选地，桥接件构件220的尺寸设定成对应于支架210的天然直径，允许伸长构件214和216在支架210的侧面周围，使其稳定在室202内。另外优选地，伸长构件214和216的直径足够小，以允许伸长构件214和216螺纹通过或滑动到支架100中的开口上。例如,伸长构件214和216的优选直径在大约39mm到40mm的范围中。
[0028]夹子210可由在所需直径时具有足够强度的任何材料形成。优选地，该材料不与支架材料、药物制剂或溶剂反应。目前优选的材料是不锈钢线材，但根据需要可使用其他金属包括形状记忆和超弹性合金，聚合物例如尼龙、聚乙烯和聚氨酯，和复合材料。另外，夹子210的伸长构件214和216与桥接件220优选是整体的，以有利于制造以及用于强度和可靠性。
[0029]关于夹子210的更多细节显示于图3和4中。在所示的实施例中，夹子210由具有足够弹性的材料整体形成，以允许其呈现图3中所示的开式构造和图4中所示的闭式构造。在其他实施例中，伸长构件214和216可使用任何合适机构固定到桥接件构件220，所述合适机构特征在于必要灵活性。一般来讲，夹子210的开式构造允许支架100被装载，其中伸长构件214和216或螺纹穿过支架100的框架中的空隙，或只是邻接支架100的侧面。在一些实施例中，桥接件220可配置成当适当定位时接合支架100的远端。更多具体实施涉及构造桥接件220以适配在支架100的框架结构的开口内。当夹子210处于其闭式构造时，伸长构件214和216优选夹持支架100，摩擦接合其侧面以使支架100保持在所需取向和位置。
[0030]在目前优选的实施例中，夹子210的总体长度对应于室202的各自内部尺度，允许它紧密适配在夹子210内，并将夹子210限制于室202内的纵向位置的狭窄范围。实际上，如果需要，夹子210的近端218和远端222可接合室202的内部。支架100因此可保持在夹子210内远离远端222的位置处，确保伸长构件214和216的突出端使支架100保持远离入口 204。
[0031]伸长构件214还可包括在近端216处的柄部224。如果需要，柄部224可配置成与邻近出口 204的样品室202的一个或多个结构例如肩部或容器合作，以使夹子210保持在室202内的所需位置处。根据需要，伸长构件216的远端可配置成由柄部224约束，使夹子210保持其闭式构造。随后将含有样品的处于闭式构造的保持夹210放置在室202的上部边缘上。参见支持权利要求的所附的另外图表和数据。
[0032]在可替代实施例中，夹子210可配置成使得支架100同轴放置在伸长构件214和216之上。桥接件220的尺寸设定成具有略微大于支架100的内径的长度。支架100被推进至在其处伸长构件214和216接合管状支架100的内表面的远侧位置，使支架100约束在所需位置和取向。
[0033]如本领域技术人员将认识到的，样品室202可以常规方式用于执行使用USP设备4的溶解分析。具体地，夹子210使支架100保持在室202内的特定位置和取向，以确保在每次测试过程中经历层式和相似流动条件并且改善一致性。此外，夹子210可用于将支架100定位在远离湍流的所需位置处，并且因此远离邻近入口 204的可变流动条件。通过使支架100保持远离入口 204的湍流，可在一些具体实施中省略玻璃珠的使用。在此类实施例中，这避免与玻璃珠构造、维持和在分析之间清洁珠中的变化相关的复杂化。作为另外一种选择，需要时，仍可如上文所讨论的采用珠208，以产生在室202内的溶剂的更多层流。
[0034]本文描述的是目前优选的实施例。然而，本发明所属领域的技术人员应当理解本公开的原理可伴随对其他申请的适当修改而容易地延伸。
【权利要求】
1.一种用于经历溶解分析的医疗装置的夹持器，包括夹子，所述夹子具有:第一邻近伸长构件和第二邻近伸长构件，所述第一邻近伸长构件和第二邻近伸长构件各自具有近端和远端；和连接所述第一伸长构件和第二伸长构件的远端的桥接件，其中所述伸长构件能够放置为容纳医疗装置的开式构造和保持所述医疗装置的闭式构造。
2.根据权利要求1所述的夹持器，其中所述夹子配置成保持支架。
3.根据权利要求1所述的夹持器，其中所述伸长构件和桥接件由不锈钢形成。
4.根据权利要求1所述的夹持器，还包括固定到所述第一伸长构件的近端的柄部。
5.一种用于保持经历溶解分析的医疗装置的系统，包括夹子以及具有入口和出口的样品室，所述夹子具有:第一邻近伸长构件和第二邻近伸长构件，所述第一邻近伸长构件和第二邻近伸长构件各自具有近端和远端；和连接所述第一伸长构件和第二伸长构件的远端的桥接件。
6.根据权利要求5所述的系统，还包括通过所述夹子的伸长构件保持特定取向的医疗装置。
7.根据权利要求6所述的系统，其中所述医疗装置包括支架。
8.根据权利要求6所述的系统，其中所述医疗装置保持在远离所述样品室的入口的位置处。
9.根据权利要求6所述的系统，其中所述夹子配置成保持在所述样品室内的特定位置处。
10.一种用于保持经历溶解分析的医疗装置的方法，包括以下步骤: a)提供夹子，所述夹子具有:第一邻近伸长构件和第二邻近伸长构件，所述第一邻近伸长构件和第二邻近伸长构件各自具有近端和远端；和连接所述第一伸长构件和第二伸长构件的远端的桥接件； b)当所述夹子处于开式构造时，将医疗装置定位在所述夹子内的可再现取向； c)通过将所述夹子放置为闭式构造，使所述伸长构件接合所述医疗装置，来使所述医疗装置保持在所述可再现取向；以及 d)将所述夹子定位在样品室内。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述定位医疗装置的步骤包括定位支架。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述将所述夹子定位在样品室内的步骤包括使所述医疗装置远离所述样品室的入口定位。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述将所述夹子定位在样品室内的步骤包括将所述夹子限制于特定位置。
【文档编号】G01N33/15GK103827666SQ201280031942
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年6月28日 优先权日:2011年6月29日
【发明者】M.梅西亚德兹 申请人:科迪斯公司