一种支架及药物输送装置的制造方法
【专利摘要】本发明公开了一种支架及药物输送装置。所述支架包括管状支架主体，所述支架主体的一端设置有连接结构，用于与回收装置相连接，所述支架主体的表面载有药物。所述药物输送装置包括上述支架和回收装置，所述回收装置包括导管鞘以及穿过所述导管鞘且一端与所述支架的连接结构相连的回收丝，所述导管鞘用于容纳压缩后的所述支架。当本发明的载药支架植入人体时，既有药物洗脱球囊快速释放药物的性能，也有支架的支撑作用，同时该支架还具有可回收性，又避免了支架长期存在体内带来的弊端。
【专利说明】
一种支架及药物输送装置
技术领域
[0001]本发明属于植入类医疗器械领域，尤其涉及一种植入类药物洗脱支架及相应的药物输送装置。
【背景技术】
[0002]经皮冠状动脉介入治疗是指采用经皮穿刺技术送入球囊导管或其它相关器械，切除冠状动脉狭窄或梗阻，重建冠状动脉血流的技术。目前常用的介入器械有，裸球囊、切割球囊、裸支架、药物洗脱支架等。这些器械在治疗狭窄性病变中都取得了较好的效果，但也各自存在一些不足。
[0003]药物洗脱支架(DES)是将药物与聚合物基质混合后涂覆于支架表面，形成一个局部药物缓慢释放系统。当支架植入血管后，药物会慢慢释放持续数周至数月时间，加上支架的支撑作用，可以有效治疗血管的狭窄或闭塞，是目前最为常用且最为有效的介入器械之一。然而DES也有许多不足之处，如，聚合物会产生局部慢性炎症反应;支架的长期存在需要长期抗血小板药物治疗;药物涂层分布不均匀;支架内血栓形成后，不宜再次植入支架等。
[0004]近年来诞生了一种新型产品一药物洗脱球囊(DEB) AEB技术是一种改进的球囊血管再造术，这种技术是在球囊外表面附加药物，通过导管将球囊送到病变位置，在扩张球囊的短暂时间内(0-5min)使球囊上携带的药物输送到病变部位，起到扩张血管，治疗狭窄或闭塞的作用。即使病变血管发生再狭窄堵塞，也可通过DEB进行二次治疗。但是DEB在实际应用中也面临一定难题，即很难达到既保持药物对球囊足够强度的粘附，以减少输送过程中的药物损失，又保证在靶位点处球囊扩张时释放足量的药物至病变组织，发挥治疗作用。
[0005]目前，在药物支架研发方面，科研人员大都通过使用可降解聚合物或不添加聚合物的方法来减少或避免聚合物长期存在对人体产生的副作用，但支架的长期存在暂时未能得到很好地解决;可降解支架是目前的研究热点之一，但可降解支架相比金属支架存在易断裂、支撑力弱等缺陷，也限制了其在某些方面的应用。在药物球囊研发方面，科研人员大都通过设计特殊的球囊结构或开发特殊性能的载体来解决药物球囊面临的难题，但从目前的研究情况来看，存在开发难度大，效果不理想等问题。如能将支架的支撑性能及药物球囊的快速释放性能有机结合起来，将会带来意想不到的效果。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种支架及药物输送装置，当该载药支架植入人体时，既有DEB快速释放药物的性能，也有支架的支撑作用，同时该支架还具有可回收性，又避免了支架长期存在体内带来的弊端。
[0007]为达到上述目的，本发明的第一方面提供一种支架，包括管状支架主体，所述支架主体的一端设置有连接结构，用于与回收装置相连接，所述支架主体的表面载有药物。
[0008]上述的支架，其中，所述支架主体呈网状结构，所述网状结构的网孔从一端到另一端由密渐疏，所述连接结构设置于所述支架主体的网孔疏松端。
[0009]上述的支架，其中，所述连接结构包括一个或多个连接端子。
[0010]上述的支架，其中，所述连接结构至少包括两对相对设置的连接端子，且每一对连接端子通过丝线相连，以形成十字交叉形结构。
[0011]上述的支架，其中，所述十字交叉形结构的十字交叉处设置有额外的连接端子。
[0012]上述的支架，其中，所述支架主体的内表面或外表面上附着有覆膜，所述覆膜上涂布有所述药物。
[0013]上述的支架，其中，所述覆膜为可吸收薄膜。
[0014]上述的支架，其中，所述支架主体上形成有微孔或微槽，所述微孔或微槽中装载有所述药物。
[0015]上述的支架，其中，所述支架主体的表面涂覆有所述药物。
[0016]上述的支架，其中，所述药物包括阿西美辛、七叶皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、马兜铃酸、阿司匹林、小檗碱、银杏酚、雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、抗生素和激素中的一种或多种的组合。
[0017]上述的支架，其中，所述支架主体的表面还载有亲水性添加剂，所述亲水性添加剂为含有羟基-OH、氨基-NH2、酰胺基-CONH-、磺酸基-S03H、羧酸基-COOH羧酸类的一种或多种官能团的易溶于水的有机物。
[0018]为达到上述目的，本发明的第二方面提供一种药物输送装置，包括上述支架和回收装置，所述回收装置包括导管鞘以及穿过所述导管鞘且一端与所述支架的连接结构相连的回收丝，所述导管鞘用于容纳压缩后的所述支架。
[0019]上述的药物输送装置，其中，所述回收丝的一端与所述支架的连接结构固定相连。
[0020]上述的药物输送装置，其中，所述连接结构包括多个连接端子，所述回收丝的所述一端具有分叉结构，所述分叉结构中的每一分叉用于与一相应的所述连接结构端子相连。
[0021]与传统的药物支架相比，本发明的支架及药物输送装置可在药物释放后将支架回收，避免支架长期存在体内带来的弊端。与传统药物球囊相比，本发明的可回收支架及药物输送装置的药物释放方式不阻断血流，可延长药物释放的时间和增加药物吸收的总量，且支架还能起到暂时的支撑作用，防止血管弹性回缩。
【附图说明】
[0022]图1-2为本发明实施例1的示意图；
[0023]图3-8为本发明实施例2的示意图；
[0024]图9为实施例2中回收丝的示意图；
[0025]图10-15为本发明实施例3的示意图；
[0026]图16-17为本发明实施例4的示意图；
[0027]图18-22所示为支架与回收丝连接的各种变化例。
【具体实施方式】
[0028]下面结合附图和实施例对本发明作进一步的描述。
[0029]实施例1
[0030]请参见图1，本实施例提供的支架1100包括由多根镍钛合金丝按“W”型编织而成的管状支架主体，所述管状支架主体的编织密度从一端到另一端由密渐疏，其中，疏松端形成支架11OO的连接结构，从图1中可以看出，所述连接结构包括多个连接端子。
[0031 ] 将7 5mg的紫杉醇与45mg的聚脲溶解在2_4ml的丙酮与乙醇中形成混合液，将上述混合液喷涂于支架主体的表面，烘干后得到药物涂层1300，由此形成载药支架。
[0032]本实施例的支架1100是可回收支架，在使用时可与回收装置联用。本实施例中，所述回收装置包括导管鞘1220(见图2)和回收丝1210，所述回收丝1210的一端形成有分叉结构1211。优选的，所述分叉结构1211的分支数目与支架1100的连接结构的连接端子数目相同，从而所述分叉结构1211中的每一分支与一相应的连接端子相连，完成回收丝1210与支架1100的预连接。由所述支架1100和回收装置组成药物输送装置1000。
[0033]所述支架1100可被压缩，如图2所示，将支架1100压握入导管鞘1220。撤去外力后支架可自行或通过球囊打压恢复原状。
[0034]手术时，当药物输送装置1000到达靶病变位置时，固定回收丝1210，向后撤出导管鞘1220，支架1100即脱离导管鞘1220，释放到靶病变处，导管鞘1220撤出体外。
[0035]本实施例中，支架1100与回收丝1210是不可解脱连接，支架1100在人体期间(比如10小时)，回收丝1210滞留在体内。
[0036]支架1100回收时，将导管鞘1220在回收丝1210的导引下抵达支架1100部位，然后固定回收丝1210，向支架方向推送导管鞘1220，支架1100即慢慢收拢并回收至导管鞘1220内，由于支架连接结构处支架较为疏松，支架的径向力相对偏小，确保了在回收时可以使支架顺利被拉进导管鞘1220。
[0037]然后将整个药物输送装置1000—并撤出体外。
[0038]实施例2
[0039]请参见图3，本实施例提供的支架1110包括由四根镍钛丝使用Coi I编织方法编织而成的管状支架主体，与实施例1类似的，所述管状支架主体的编织密度从一端到另一端由密渐疏，其中，疏松端形成具有四个拉环的连接结构1111。
[0040]将海藻酸钠30011^、壳聚糖2011^，溶解于101111纯化水中，加热至50°(:，放入0.11111甘油，均匀搅拌2h后，真空下脱气，得到脱气液。在玻璃板上涂上一层吐温80，然后均匀喷涂紫杉醇的乙醇溶液，放置30min。将脱气液倒入上述玻璃板，流延成膜。将玻璃板在50度的烘箱中，干燥4h，揭膜。即得到带有药物的可吸收薄膜1310，见图4。
[0041 ]将上述薄膜1310以静电方式结合在支架1110的外表面，形成覆膜支架1120，见图5 ο所述连接结构1111未被薄膜1310覆盖。
[0042]请参见图6，将覆膜支架1120压握入导管鞘1221，并在导管鞘1221内安装推送杆1410及连接在推送杆1410上的顶出环1420，形成药物输送装置1001。
[0043]手术时，将药物输送装置1001送达靶病变部位，固定推送杆1410，回撤导管鞘1221，在顶出环1420的作用下将覆膜支架1120顶出，覆膜支架1120即脱离导管鞘1221，释放到靶病变处。随后将导管鞘1221、推送杆1410、顶出环1420撤出体外。
[0044]由于药物薄膜1310为可吸收药物薄膜，其一接触血管壁，就会粘合在血管壁上，从而脱离支架1110。
[0045]如图7所示，回收支架1110时，将回收丝1230连同导管鞘1221—同送达支架1110疏松端，固定导管鞘1221，向前推送回收丝1230，将回收丝1230—端的分支结构1231同支架1110的连接结构1111连接。所述分支结构1231的具体形状可参阅图9，每一分支的端部形成有钩，从而能与连接结构1111的拉环形成稳定的连接。
[0046]随后固定回收丝1230，向前推送导管鞘1221，支架1110慢慢收拢后进入导管鞘1221，见图8。最后将所有器件一起撤离人体。
[0047]实施例3
[0048]请参见图10和图11，支架主体350及支架连接结构450由镍钛管材经激光雕刻、热处理扩张形成，支架主体350为网状结构，在支架主体350与支架连接结构450之间为网孔由密渐疏的网状楔形过渡结构360，设置楔形过渡结构360使得支架更容易收拢后拉入导管内。
[0049]请参见图11，将乳胶覆膜100缝合在支架内部，支架连接结构450及楔形过渡结构360不缝合覆膜；
[0050]将75mg的紫杉醇与45mg的聚脲溶解在2_4ml的丙酮与乙醇中形成混合液，将所述混合液喷涂于覆膜表面，烘干，即可得到带有药物层200的覆膜支架；
[0051 ]请继续参见图12，将支架冷冻压握入导管600，导管600内部有推送杆700，推送杆700靠近支架的一端有顶出头500，另一端连接至输送器的连接件部位。当支架输送器将支架送到靶病变位置时，利用推送杆700前段的顶出头500顶着支架，慢慢退后支架输送器，支架即脱离导管600，释放到靶病变处；
[0052]请参见图13，本实施例中支架与回收丝850是可解脱连接，支架在人体期间，输送器连同推送杆撤出体外；回收丝850的一端与支架连接结构450套接相连;支架连接结构450设置在楔形过渡结构360的端部，支架连接结构450的形状包括但不限于图14(a)?(d)所示的T形、单侧弯钩形、带有弧形的“T”形拉钩、圆环状拉环等，只要能够与回收丝850套接相连就行，本发明对此不做限制。
[0053]请继续参见图15和图13，支架回收时，将回收丝850套住支架连接结构450形成连接，然后固定回收丝850，推动回收装置650，使导管鞘610向前移动，支架慢慢收拢后拉入导管鞘610内，最后将所有器件一起撤离人体。
[0054]实施例4
[0055]请参见图16，支架主体350及支架连接结构460由镍钛管材经激光雕刻、热处理扩张形成，支架主体350为网状结构，在支架主体350与支架连接结构450之间为网孔由密渐疏的网状楔形过渡结构360，设置楔形过渡结构360使得支架更容易收拢后拉入导管鞘内。支架连接结构450呈封闭的环状结构，设置在楔形过渡结构360的一端部；
[0056]将乳胶覆膜100缝合在支架内部，支架连接结构450及楔形过渡结构360处不缝合覆膜；
[0057]将75mg的紫杉醇与45mg的聚脲溶解在2-4ml的丙酮与乙醇中形成混合液，将所述混合液喷涂于覆膜表面，烘干，即可得到带有药物层200的覆膜支架；
[0058]请继续参见图12，将支架冷冻压握入导管600，导管600内部有推送杆700，推送杆700靠近支架的一端有顶出头500，另一端连接至输送器的连接件部位。当支架输送器将支架送到靶病变位置时，利用推送杆700前段的顶出头500顶着支架，慢慢退后支架输送器，支架即脱离导管600，释放到靶病变处；
[0059]本实施例中，支架与回收丝860是可解脱连接，支架在人体期间，输送器连同推送杆撤出体外；回收丝860的一端与支架连接结构450钩住相连;支架连接结构460设置在楔形过渡结构360的端部，支架连接结构450的形状为封闭的环状结构，包括但不限于图17(a)?(e)所示的长方形、圆形、带有弧形的环状等，只要能够与回收丝860钩住相连就行，本发明对此不做限制。
[0060]请继续参加图15和图16，支架回收时，将回收丝860钩住支架连接结构形成连接，然后固定回收丝860，推动回收装置650，使导管鞘610向前移动，支架慢慢收拢后拉入导管鞘610内，最后将所有器件一起撤离人体。
[0061]除了上述实施例的载药方式以外，所述支架也可包含微孔和/或微槽，所述药物涂层可装载于微孔和/或微槽内。支架主体300可由单根或多根金属丝编织形成或由金属管材经切割形成;优选编织形成的支架，金属丝或金属管材的材料为不锈钢、钴铬合金、镍钛合金、超弹性形状记忆合金材料等。
[0062]覆膜100由PE、PTFE、PE、尼龙、聚氨酯、乳胶或硅胶通过牛心包皮、猪心包皮、表面打孔或编织得到。所述覆膜100通过缝合、烧结或静电处理方式附着在所述支架主体的内表面或外表面。
[0063]所述支架连接结构也可以采用多种不同的形式，例如:支架连接结构的端部圆周上可设置一个拉环410(见图18)，当然也可以设置多个拉环或拉钩，或者不设拉环或拉钩；在支架连接结构400端部还可以设置环状缝合线900(见图19)或十字交叉的缝合线910(见图20)进行辅助回收。作为图19所示的环状缝合线的一种变化例，也可采用图21所示的缝合线930进行辅助回收，缝合线930除与支架连接结构400相接触的部分，其余部分预先粘接在支架外表面。此外，还可参阅图22，在支架连接结构420处放置呈十字交叉形状且在交叉处形成圆环的缝合线920进行辅助回收;在回收支架时，回收丝的端部弯钩可钩住缝合线。
[0064]回收丝可以由一根单丝从输送器的连接件部位直通到导管鞘部位穿过连接结构继而又返回到输送器的连接件部位。当回收丝800采用分叉结构时，分叉结构与连接结构连接，主干部分通至输送器连接件部位。
[0065]所述回收丝与支架的连接结构可通过但不限于挂钩连接、圈套连接、螺纹连接、焊接连接、打结连接等可解脱或不可解脱连接。
[0066]所述可解脱连接，即将支架放置到人体后，回收丝及整个输送器撤出体外；回收支架时，再将回收丝随着输送器输入人体，回收丝与支架连接结构相连后，将支架回收至鞘管后，再撤出人体。
[0067]所述不可解脱连接，即将支架放置到人体后，回收丝同输送器一起保留在人体内，回收支架后，所有器件一起撤离人体;或支架放置到人体后，回收丝单独保留在人体内，输送器撤出人体，回收支架时，输送器沿回收丝进入人体，待支架回收后，所有器件一起撤离人体。
[0068]所述支架回收时，将回收丝与支架的连接结构相连后，慢慢拉紧位于输送器连接件部位的回收丝，直至将支架完全回收至导管鞘。
[0069]所述支架可回收性是指在体内放置一段时间后取回，放置时间在5min_10天，优选5min_l 天，更优选 5min_7h0
[0070]药物涂层200由药物或药物与亲水性添加剂组成。所述的药物为具有抗增殖的、抗炎的、消炎的、抗增生的、抗肿瘤的、抗有丝分裂的、抑制细胞的、具有细胞毒的、抗血管生成的、抗再狭窄的、抑制微管的、抗转移的或者抗血栓形成的物质，例如，阿西美辛、七叶皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、马兜铃酸、阿司匹林、小檗碱、银杏酚、雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、抗生素(特别是放线菌素-D)、激素、抗体治癌药物等。所述的亲水添加剂为含有羟基-OH、氨基-NH2、酰胺基-CONH-、磺酸基-S03H、羧酸基-COOH羧酸类的一种或多种官能团的易溶于水的有机物。如柠檬酸、葡聚糖、果胶、维生素等。
[0071]药物涂层200通过如下方式形成:首先将所述药物溶解在有机溶剂中形成溶液，然后将所述药液通过喷涂或者浸渍的方式涂覆到所述覆膜上;所述有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、异丙醇、乙腈和乙酸乙酯中的一种或多种与水的混合物。
[0072]所述药物涂层在接触到血管壁时间在15S-7天，优选15S-1天，更优选2min-6h释放掉载药量的80%以上。
[0073]综上，本发明提供的支架具有以下有益效果:(I)支架在短时间内对血管有一定的支撑作用，避免血管的弹性回缩；(2)支架及覆膜短时间的存在，保证药物与血管壁较长时间的接触，可使较多的药物被血管吸收；(3)支架的可回收性避免支架长期存在于人体，对人体造成的危害；(4)相对于传统的药物洗脱球囊技术，本发明减少药物损失量，增加药物被吸收量，所需载药量小，对系统毒性小。
[0074]虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。
【主权项】
1.一种支架，包括管状支架主体，其特征在于，所述支架主体的一端设置有连接结构，用于与回收装置相连接，所述支架主体的表面载有药物。2.如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述支架主体呈网状结构，所述网状结构的网孔从一端到另一端由密渐疏，所述连接结构设置于所述支架主体的网孔疏松端。3.如权利要求1或2所述的支架，其特征在于，所述连接结构包括一个或多个连接端子。4.如权利要求3所述的支架，其特征在于，所述连接结构至少包括两对相对设置的连接端子，且每一对连接端子通过丝线相连，以形成十字交叉形结构。5.如权利要求4所述的支架，其特征在于，所述十字交叉形结构的十字交叉处设置有额外的连接端子。6.如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述支架主体的内表面或外表面上附着有覆膜，所述覆膜上涂布有所述药物。7.如权利要求6所述的支架，其特征在于，所述覆膜为可吸收薄膜。8.如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述支架主体上形成有微孔或微槽，所述微孔或微槽中装载有所述药物。9.如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述支架主体的表面涂覆有所述药物。10.如权利要求1或7-9任一项所述的支架，其特征在于，所述药物包括阿西美辛、七叶皂苷、氨基蝶呤、抗霉菌素、三氧化二砷、马兜铃酸、阿司匹林、小檗碱、银杏酚、雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、抗生素和激素中的一种或多种的组合。11.如权利要求10所述的支架，其特征在于，所述支架主体的表面还载有亲水性添加剂，所述亲水性添加剂为含有羟基-OH、氨基-NH2、酰胺基-CONH-、磺酸基-S03H、羧酸基-COOH羧酸类的一种或多种官能团的易溶于水的有机物。12.—种药物输送装置，其特征在于，包括权利要求1-11任一项所述的支架和回收装置，所述回收装置包括导管鞘以及穿过所述导管鞘且一端与所述支架的连接结构相连的回收丝，所述导管鞘用于容纳压缩后的所述支架。13.如权利要求12所述的药物输送装置，其特征在于，所述回收丝的一端与所述支架的连接结构固定相连。14.如权利要求12或13所述的药物输送装置，其特征在于，所述连接结构包括多个连接端子，所述回收丝的所述一端具有分叉结构，所述分叉结构中的每一分叉用于与一相应的所述连接结构端子相连。
【文档编号】A61F2/90GK106073942SQ201610285689
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年4月29日
【发明人】李中华, 陈忠, 张琳琳, 郭芳, 韩建超, 张鹏, 苗铮华
【申请人】微创心脉医疗科技（上海）有限公司