专利名称：药物缓释支架及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医用支架和该医用支架的制备方法，具体地，涉及药物缓释支架和该药物缓释支架的制备方法。
背景技术：
药物缓释支架对于实现药物在体内的缓慢可控释放具有重要的意义。其中，可降解的药物缓释支架材料由于在体内不会滞留残留物而不需要二次手术，从而减少了患者的痛苦。磷酸钙和生物玻璃由于具有与人体骨相类似的化学组成，其生物相容性和生物降解性均满足药物缓释支架的要求，因此被用于制备可降解的药物缓释支架。CN 101695586A公开了一种制备药物缓释支架的方法，该包括将磷酸钙和生物玻璃制备为水性浆料，用有机泡沫负载该浆料后焙烧去除有机泡沫，然后通过NaOH处理焙 烧后的材料以得到药物缓释支架。实验证明，该方法得到的药物缓释支架的强度仍不够高，且成孔性较差。
发明内容
为了提高药物缓释支架的强度和成孔性，本发明提供了一种药物缓释支架的制备方法，该方法包括如下步骤(I)分别提供磷酸三钙粉体、生物玻璃和焦磷酸钙；(2)在球磨条件下，将含有磷酸三钙粉体、生物玻璃、焦磷酸钙和水的混合物混合均匀，得到料浆；(3)用有机泡沫负载所述料浆并干燥，得到支架胎体；(4)将所述支架胎体在烧结条件下焙烧，得到支架毛坯；(5)将所述支架毛坯与醋酸水溶液接触，以去除其中的焦磷酸钙。本发明还提供了由上述方法制备得到的药物缓释支架。根据文献(石宗利等，复合材料学报，第16卷)的方法，测试发现，通过上述方法制备的药物缓释支架具有6-8MPa的压缩模量，明显高于已有的技术制备的药物缓释支架。根据文献(蔡舒等，硅酸盐学报，第34卷)的方法，测试发现，通过上述方法制备的药物缓释支架的气孔率为75%以上。本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式
部分予以详细说明。
图I是本发明得到的药物缓释支架的孔形态的扫描电子显微镜图片。图2是本发明得到的药物缓释支架的表面形态的扫描电子显微镜图片。
具体实施例方式以下结合附图对本发明的具体实施方式
进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式
仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。根据本发明提供的药物缓释支架的制备方法，该方法可以包括如下(I)至(5)的步骤(I)分别提供磷酸三钙粉体、生物玻璃和焦磷酸钙。(2)在球磨条件下，将含有磷酸三钙粉体、生物玻璃、焦磷酸钙和水的混合物混合均匀，得到料浆。(3)用有机泡沫负载所述料浆并干燥，得到支架胎体。(4)将所述支架胎体在烧结条件下焙烧，得到支架毛坯。(5)将所述支架毛坯与醋酸水溶液接触，以去除其中的焦磷酸钙。 根据本发明的方法，所述磷酸三钙粉体、生物玻璃和焦磷酸钙可以通过各种方式提供，例如，可以商购，也可以按照现有的方法进行制备。但优选情况下，步骤(I)中，提供磷酸三钙粉体的方法可以包括如下(6)至(8)的步骤(6)将含有可溶性钙盐、柠檬酸、尿素和含磷酸根的化合物的原料混合物溶液加热，得到第一产物。其中，步骤(6)中，优选情况下，所述可溶性钙盐可以为硝酸钙和/或醋酸钙，所述含磷酸根的化合物可以为磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵和磷酸中的一种或多种。其中，步骤(6)中，所述加热的条件没有特别的要求，只要能使得溶液中出现固体即可，优选情况下，所述加热的条件包括温度为80-95°C，进一步优选为85-90°C ;时间为10-30小时，进一步优选为18-26小时。其中，步骤￠)中，优选情况下，所述可溶性钙盐的用量和所述含磷酸根的化合物的用量可以为使得所述原料混合物中的Ca元素与P元素的摩尔比为1.45-1.55 I ;进一步优选为I. 48-1. 52 1，最优选为I. 5 I。其中，步骤￠)中，优选情况下，所述原料混合物溶液中，所述可溶性钙盐为硝酸钙，水的用量使得硝酸钙的摩尔浓度为I. 2-1. 5mol/L，进一步优选为I. 4-1. 5mol/L。其中，步骤￠)中，优选情况下，所述原料混合物溶液中，柠檬酸与硝酸钙的摩尔浓度比为0.9-1. I 1，进一步优选为0.95-1.05 1，最优选为I : I。其中，步骤￠)中，优选情况下，所述原料混合物溶液中，所述可溶性钙盐为醋酸钙，水的用量使得醋酸钙的摩尔浓度为0. 9-1. 2mol/L，进一步优选为0. 95-1. 05mol/L。其中，步骤￠)中，优选情况下，所述原料混合物溶液中，柠檬酸与醋酸钙的摩尔浓度比为0.9-1. I 1，进一步优选为0.95-1.05 1，最优选为I : I。其中，步骤(6)中，优选情况下，所述原料混合物溶液中，尿素的摩尔浓度为
2.4-3mol/L，进一步优选为 2. 6-2. 8mol/L。(7)将所述第一产物过滤得到固体，并将所得固体进行第一煅烧，得到第一煅烧后的产物。其中，步骤(7)中，优选情况下，所述第一煅烧的条件包括煅烧温度为850-950°C，进一步优选为880-920°C，煅烧时间为20-40分钟，进一步优选为25-35分钟。(8)将所述第一煅烧后的产物研磨并筛分，得到所述磷酸三钙粉体。其中，步骤(8)中，可以使用手工研磨的方式进行研磨，还可以使用常规的80-120目的筛网进行筛分，筛网网眼漏下的物料即为磷酸三钙粉体。
通过上述方法提供磷酸三钙粉体，具有工艺简单的优点，可以高通量地生产药物缓释支架。根据本发明的方法，其中，步骤(I)中，制备生物玻璃的方法可以包括将含有硝酸钙、磷酸氢二铵和碳酸钠的混合物混合均匀并进行第二煅烧后，冷却得到生物玻璃。其中，优选情况下，所述含有硝酸钙、磷酸氢二铵和碳酸钠的混合物中，硝酸钙、磷酸氢二铵和碳酸钠的摩尔比为I : 2.5-2.9 1-1. 2，其中，优选情况下，所述第二煅烧的条件包括煅烧温度为800-1100°C，进一步优选为900-1000°C ;煅烧时间为30-60分钟，进一步优选为40-50分钟。通过上述方法提供的生物玻璃，可以进一步提高药物缓释支架的抗压性能。根据本发明的方法，其中，步骤(I)中，制备焦磷酸钙的方法包括如下(9)至(10)的步骤
(9)将含有可溶性钙盐、柠檬酸、尿素和含磷酸根的化合物的原料混合物溶液加热，得到第二产物。其中，步骤(9)中，优选情况下，所述可溶性钙盐为硝酸钙和/或醋酸钙，所述含磷酸根的化合物为磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵和磷酸中的一种或多种，所述加热的条件使得溶液中的尿素分解；所述可溶性钙盐的用量和所述含磷酸根的化合物的用量使得所述原料混合物中的Ca元素与P元素的摩尔比为0.9-1. I I，进一步优选为0.95-1. 05 1，最优选为1:1。(10)将所述第二产物过滤得到固体，并将所得固体进行第三煅烧，得到焦磷酸钙。其中，步骤(10)中，优选情况下，所述含有可溶性钙盐、柠檬酸、尿素和含磷酸根的化合物的原料混合物溶液中，所述可溶性钙盐、柠檬酸和尿素的摩尔比为I 0. 8-1. 2 2. 8-3. 2，进一步优选为I : 0.9-1. I 2. 9-3. I ;尿素的摩尔浓度为0. 7-0. 9mol/L，进一步优选为 0. 75-0. 85mol/L。其中，步骤(10)中，优选情况下，所述第三煅烧的条件包括煅烧温度为450-550°C，进一步优选为450-550°C ;煅烧时间为30-60分钟，进一步优选为20-40分钟。通过上述方法制备的焦磷酸钙，可以进一步提高药物缓释支架的孔隙率。根据本发明的方法，其中，步骤(2)中，所述生物玻璃和所述焦磷酸钙可以按照前述方法进行制备。所述磷酸三钙粉体可以按照前述方法进行制备，也可以通过购买粒径为300-500nm磷酸三钙获得。根据本发明的方法，其中，步骤⑵中，优选情况下，所述混合物中，所述磷酸三钙粉体、所述生物玻璃、所述焦磷酸钙和水的重量比为 I : 0. 35-0. 55 I. 1-1. 3 I. 35-1. 55，进一步优选为I 0. 4-0. 5 I. 15-1. 25 I. 4-1. 5。其中，步骤⑵中，所述磷酸三钙粉体的粒径为300_500nm，进一步优选为350_450nm。其中，步骤(2)中，所述混合物还可以含有分散剂。所述分散剂可以为聚丙烯酰胺分散剂、聚丙烯酸铵分散剂和聚丙烯酸钠分散剂中的一种或多种。所述分散剂在所述混合物中的含量可以为0. 1-3 ymol/L。所述分散剂可以通过商购获得，例如，可以购自北京北科绿洁环保科技限公司。
其中，步骤⑵中，所述球磨的条件使得所得浆料中固体颗粒的直径为300_500nmo根据本发明的方法，其中，步骤(3)中，所述有机泡沫可以为聚氨酯海绵体和/或聚酰亚胺海绵体。根据本发明的方法，其中，步骤(3)中，所述有机泡沫的孔径可以为200-600微米，优选为300-500微米；孔隙率可以为60-90%，优选为70-85%。符合上述要求的有机泡沫可以通过商购获得，例如，可以购自星月聚氨酯泡沫有限公司。根据本发明的方法，其中，步骤(3)中，有机泡沫负载所述料浆的方法可以为将料浆反复多次浸溃所述有机泡沫。所述有机泡沫可以预制为需要的形状。根据本发明的方法，其中，步骤(3)中，相对于每立方厘米的有机泡沫，所述料浆 的用量可以为l_6mL，优选为2-4mL。此处，需要说明的是所述浆料的用量是指反复多次浸溃所用的料浆的总量。根据本发明的方法，其中，步骤(4)中，所述烧结条件可以包括在750-850分钟内，将所述支架胎体的温度从0-20°C升温至550-650°C ;然后以4_6°C /min的速度升温至1050-1150°C，并在1050-1150°C下维持I. 5-2. 5小时。该烧结条件可以进ー步减少烧结过程中支架胎体中出现鼓泡、开裂和塌陷的现象，从而进一歩提高药物缓释支架的抗压性能。根据本发明的方法，其中，步骤(5)中，所述醋酸水溶液的浓度可以为O. 05-0. 15mol/L，优选为O. 75-0. 125mol/L ;所述接触的条件可以包括接触温度可以为60-80°C，优选为65-75°C ;接触时间可以为30_60min，优选为40_50min。根据本发明提供的药物缓释支架，该药物缓释支架由如上所述的方法制备得到。根据文献(石宗利等，复合材料学报，第16卷)的方法测试发现，该药物缓释支架具有6-8MPa的压缩模量，明显高于已有的技术制备的药物缓释支架。根据文献(蔡舒等，硅酸盐学报，第34卷)的方法测试发现，该药物缓释支架的气孔率为75%以上。并且，该药物缓释支架的形态较好，更有利于负载药物。以下，通过实施例进ー步详细说明本发明，但本发明的范围并不限于实施例中。实施例I本实施例按如下步骤制备药物缓释支架(I)将I摩尔的磷酸氢ニ铵、I. 5摩尔的硝酸钙、I. 5摩尔的柠檬酸和2. 8摩尔的尿素混合并溶于水中，形成I. I升的溶液。将上述溶液加热至90°c，并在90°C下保持24小时，得到含有固体的液态混合物(第一产物)。(2)过滤分离步骤(I)中液态混合物中的固体，将分离得到的固体进行第一煅烧(在900°C下煅烧24小时)。(3)用研钵手工研磨步骤(2)煅烧得到的固体后用100目的筛网对研磨得到的固体进行筛分，通过筛孔的粉体即为磷酸三钙粉体。(4)将I摩尔的磷酸氢ニ铵、2. 7摩尔的硝酸钙、I. I摩尔的碳酸钠混合并在950°C下煅烧45分钟，随炉自然冷却后得到生物玻璃。(5)将O. 3摩尔的磷酸氢ニ铵、O. 3摩尔的硝酸钙、O. 3摩尔的柠檬酸和O. 9摩尔的尿素混合并溶于水中，形成I. I升的溶液。将上述溶液加热至90°c，并在80°C下保持24小时，得到含有固体的液态混合物(第二产物)。(6)过滤分离步骤(5)中液态混合物中的固体，将分离得到的固体进行第二煅烧(在500°C下煅烧24小时)，得到焦磷酸钙。(7)将步骤(3)得到的磷酸三钙粉体、步骤⑷得到的生物玻璃、步骤(6)得到的焦磷酸钙和水按照I : O. 45 : I. 2 : I. 45的重量比混合，然后加入O. 2 μ mo I/L的聚丙烯酰胺分散剂(购自北京北科绿洁环保科技限公司，牌号BK-6686)并球磨，得到粒径400nm的料浆。(8)将聚氨酯海绵体(孔径为300-500微米，孔隙率为80%，购自星月聚氨酯泡沫有限公司)在步骤(7)得到的料浆中反复浸溃，得到支架胎体，在支架胎体中，相对于每立方厘米的有机泡沫，步骤(7)得到的料浆的用量为3mL。(9)将步骤(8)得到的支架胎体的温度在800分钟内，从20°C升温至600°C，然后以5°C /min的速度升温至1100°C，并在1100°C下维持2小时，得到支架毛坯。 (10)将步骤(9)得到的支架毛坯在70°C下浸没于O. lmol/L的醋酸水溶液中30min，去除焦磷酸钙，得到药物缓释支架。用扫描电子显微镜观察本实施例得到的药物缓释支架的大孔结构(图I)和表面(图2)。从图I和图2可以看出，该药物缓释支架的形态较好，特别是表面上具有大小均一且分布规则的凹陷，更有利于负载药物。根据文献(石宗利等，复合材料学报，第16卷)的方法，测试通过本实施例得到的药物缓释支架的压缩模量为6. 5MPa。根据文献(蔡舒等，硅酸盐学报，第34卷)的方法，测试通过本实施例得到的药物缓释支架的孔隙率为77%。对比例I本对比例按照与实施例I相同的方法制备药物缓释支架，不同的是，不进行步骤
(5)和(6)来制备焦磷酸钙，并且在步骤(7)中不加入焦磷酸钙。根据与实施例I相同的方法，测试通过本对比例得到的药物缓释支架的压缩模量为3MPa，孔隙率为70%。对比例2本对比例按照与CN 101695586A实施例5相同的方法制备药物缓释支架。根据与实施例I相同的方法，测试通过本对比例得到的药物缓释支架的压缩模量为3. 2MPa，孔隙率为65%。对比例3本对比例按照与实施例I相同的方法制备药物缓释支架，不同的是，在步骤(10)中将O. lmol/L的醋酸水溶液替换为O. lmol/L的盐酸。根据与实施例I相同的方法，测试通过本对比例得到的药物缓释支架的压缩模量为2. 5MPa，孔隙率为60%。对比例4本对比例按照与实施例I相同的方法制备药物缓释支架，不同的是，在步骤(10)中将O. lmol/L的醋酸水溶液替换为0. lmol/L的氢氧化钠。根据与实施例I相同的方法，测试通过本对比例得到的药物缓释支架的压缩模量为3. 3MPa，孔隙率为45%。对比例5本对比例按照与实施例I相同的方法制备药物缓释支架，不同的是，在步骤(10)中将O. lmol/L的醋酸水溶液替换为水。根据与实施例I相同的方法，测试通过本对比例得到的药物缓释支架的压缩模量为3. 5MPa，孔隙率为40%。实施例2本实施例按照与实施例I相同的方法制备药物缓释支架，不同的是在步骤(7)中， 将步骤(3)得到的磷酸三钙粉体、步骤(4)得到的生物玻璃、步骤(6)得到的焦磷酸钙和水按照I : 0.35 : 1.3 : I. 55的重量比混合。根据与实施例I相同的方法，测试通过本实施例得到的药物缓释支架的压缩模量为5MPa，孔隙率为75%。实施例3本实施例按照与实施例I相同的方法制备药物缓释支架，不同的是在步骤(7)中，将步骤(3)得到的磷酸三钙粉体、步骤(4)得到的生物玻璃、步骤(6)得到的焦磷酸钙和水按照I : 0.55 : 1.1 : I. 35的重量比混合。根据与实施例I相同的方法，测试通过本实施例得到的药物缓释支架的压缩模量为5. 5MPa，孔隙率为76%。
权利要求
1.药物缓释支架的制备方法，该方法包括如下步骤 (1)分别提供磷酸三钙粉体、生物玻璃和焦磷酸钙； (2)在球磨条件下，将磷酸三钙粉体、生物玻璃、焦磷酸钙和水混合均匀，得到料浆； (3)用有机泡沫负载所述料浆并干燥，得到支架胎体； (4)将所述支架胎体在烧结条件下焙烧，得到支架毛坯； (5)将所述支架毛坯与醋酸水溶液接触，以去除其中的焦磷酸钙。
2.根据权利要求I所述的方法，其中，步骤(I)中，提供磷酸三钙粉体的方法包括如下步骤 (6)将含有可溶性钙盐、柠檬酸、尿素和含磷酸根的化合物的原料混合物溶液加热，得到第一产物， 所述可溶性钙盐为硝酸钙和/或醋酸钙，所述含磷酸根的化合物为磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵和磷酸中的一种或多种，所述加热的条件使得溶液中出现固体；所述可溶性钙盐的用量和所述含磷酸根的化合物的用量使得所述原料混合物中的Ca元素与P元素的摩尔比为I. 45-1. 55 I ； (7)将所述第一产物过滤得到固体，并将所得固体进行第一煅烧，得到第一煅烧后的产物； (8)将所述第一煅烧后的产物研磨并筛分，得到所述磷酸三钙粉体。
3.根据权利要求I所述的方法，其中，步骤(I)中，提供生物玻璃的方法包括将含有硝酸钙、磷酸氢二铵和碳酸钠的混合物混合均匀并进行第二煅烧后冷却； 所述含有硝酸钙、磷酸氢二铵和碳酸钠的混合物中，硝酸钙、磷酸氢二铵和碳酸钠的摩尔比为I : 2.5-2.9 1-1.2;所述第二煅烧的条件包括煅烧温度为900-10001，煅烧时间为30-60分钟。
4.根据权利要求I所述的方法，其中，步骤(I)中，提供焦磷酸钙的方法包括如下步骤 (9)将含有可溶性钙盐、柠檬酸、尿素和含磷酸根的化合物的原料混合物溶液加热，得到第二产物， 所述可溶性钙盐为硝酸钙和/或醋酸钙，所述含磷酸根的化合物为磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵和磷酸中的一种或多种，所述加热的条件使得溶液中的尿素分解；所述可溶性钙盐的用量和所述含磷酸根的化合物的用量使得所述原料混合物中的Ca元素与P元素的摩尔比为0. 9-1. 1:1; (10)将所述第二产物过滤得到固体，并将所得固体进行第三煅烧； 所述含有可溶性钙盐、柠檬酸、尿素和含磷酸根的化合物的原料混合物溶液中，所述可溶性钙盐、柠檬酸和尿素的摩尔比为I : 0. 8-1.2 2. 8-3. 2，尿素的摩尔浓度为0.7-0. 9mol/L/ ； 所述第三煅烧的条件包括煅烧温度为450-550°C，煅烧时间为30-60分钟。
5.根据权利要求I所述的方法，其中，步骤(2)中，所述混合物中，所述磷酸三钙粉体、所述生物玻璃、所述焦磷酸钙和水的重量比为I : 0.35-0.55 I. 1-1.3 I. 35-1. 55 ； 所述磷酸三钙粉体的粒径为300-500nm。
6.根据权利要求I或5所述的方法，其中，步骤(2)中，所述将磷酸三钙粉体、生物玻璃、焦磷酸钙和水混合均匀的操作在分散剂存在下进行；所述分散剂的用量使得所述料浆中分散剂的含量为0. l-3umol/L ;所述分散剂为聚丙烯酰胺分散剂、聚丙烯酸铵分散剂和聚丙烯酸钠分散剂中的一种或多种。
7.根据权利要求I或5所述的方法，其中，步骤(3)中，所述有机泡沫为聚氨酯海绵体；所述有机泡沫的孔径为200-600微米，孔隙率为60-90% ;相对于每立方厘米的有机泡沫，所述料浆的用量为l_6mL。
8.根据权利要求I或5所述的方法，其中，步骤(4)中，所述烧结条件包括在750-850分钟内，将所述支架胎体的温度从0-20°C升温至550-650°C ;然后以4_6°C /min的速度升温至 1050-1150°C，并在 1050-1150°C下维持 I. 5-2. 5 小时。
9.根据权利要求I或5所述的方法，其中，步骤(5)中，所述醋酸水溶液的浓度为0.05-0. 15mol/L ;所述接触的条件包括接触温度为60_80°C，接触时间为30_60min。
10.药物缓释支架，该药物缓释支架由权利要求1-9中任意一项所述的方法制备得到。
全文摘要
本发明提供了一种药物缓释支架的制备方法，该方法包括如下步骤分别提供磷酸三钙粉体、生物玻璃和焦磷酸钙；在球磨条件下，将含有磷酸三钙粉体、生物玻璃、焦磷酸钙和水的混合物混合均匀，得到料浆；用有机泡沫负载所述料浆并干燥，得到支架胎体；将所述支架胎体在烧结条件下焙烧，得到支架毛坯；将所述支架毛坯与醋酸水溶液接触，以去除其中的焦磷酸钙。本发明还提供了由上述方法制备得到的药物缓释支架。通过上述方法制备的药物缓释支架具有更高的抗压性和孔隙率。
文档编号C01B25/32GK102743794SQ20111009988
公开日2012年10月24日 申请日期2011年4月20日 优先权日2011年4月20日
发明者于显著, 宫建茹 申请人:国家纳米科学中心