一种颅内药物洗脱支架系统及其制备方法
一种颅内药物洗脱支架系统及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种颅内药物洗脱支架系统及其制备方法。本发明涉及一种用于治疗颅内动脉粥样硬化性狭窄疾病的颅内药物洗脱支架，其由金属支架和覆盖在金属支架表面上的涂层结构构成，所述涂层包括一层或多层支架基底涂层和药物涂层，所述药物涂层含有生物可降解的药物载体和抑制VSMC过度增殖的药物。本发明的颅内药物洗脱支架通过支架扩张病变血管，改善颅内动脉血流灌注，支架所载药物可防止血管内膜过度增生，降低支架内再狭窄的概率，同时支架可以快速在动脉血管内愈合，从而保障病人长期安全性和有效性。
【专利说明】
一种颅内药物洗脱支架系统及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及用于治疗颅内动脉狭窄的一种专用药物洗脱支架系统。具体而言，本 发明涉及一种用于治疗颅内动脉粥样硬化性狭窄疾病的颅内药物洗脱支架，通过支架扩张 病变血管，改善颅内动脉血流灌注，支架所载药物可防止血管内膜过度增生，降低支架内再 狭窄的概率，同时支架可以快速在动脉血管内愈合，从而保障病人长期安全性和有效性。
【背景技术】
[0002] 卒中是严重的全球健康问题，它是继癌症和心梗之后的世界第三大死因，成人残 疾的3 %是卒中造成。粥样硬化性颅内动脉狭窄是缺血性卒中发生的重要原因 。WASID (华法 林-阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄研究)研究显示经阿司匹林和标准血管风险治疗后， 颅内血管狭窄患者在发生卒中或TIA(短暂脑缺血发作)后病变血管复发缺血性卒中的风险 仍很高，特别是狭窄程度较高(狭窄2 70%，<99%)的患者卒中复发率为22.5%。而病变血 管的复发卒中会造成近一半的患者残疾。
[0003] 颅内动脉支架狭窄的治疗主要包括药物治疗、介入手术治疗和外科治疗。内科药 物治疗局限性较高，对于高度狭窄病人改善有限；外科手术治疗由于其高病死率，高致残率 及高技术要求，已严重限制了其临床应用。介入手术治疗包括了单纯的球囊扩张术与血管 内支架置入术。介入治疗方法因为其创伤小，恢复快，其应用逐步得到普及。颅内支架置入 术缺点之一为支架内再狭窄，支架再狭窄率可高达30-50 %。
[0004] 支架再狭窄的原因在于血管经球囊或支架扩张后造成血管损伤，从而刺激血管平 滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMC)过度增生，最终导致血管的再狭窄。图1 展示了支架扩张后血管的连锁反应过程。
[0005] 在正常的颅内动脉血管中，血管内部被"活性"内皮细胞(Endothelial cells，EC) 包裹，"活性"的内皮细胞会释放出一系列的VSMC增长因子或抑制因子，从而调节血管内膜 结构的稳定性。在成熟的内皮血管内，内皮可以有效保持VSMC稳态。但当病理学结构改变 时，例如血管经过球囊或支架扩张撕裂时，这种平衡态将被打破，导致内皮VSMC过度增生。
[0006] 具有功能性的内皮层在体内多项重要活动中起到调节作用，如血管弹性保持、炎 症反应过程调节、抗血栓发生等。具有功能性的内皮层不但能够防止颅内血管内血栓的发 生，还能够维持VSMC的增生或抑制的平衡态，从而保持血管的长期开通。
[0007] 当颅内动脉血管在接受介入球囊或支架治疗时，原有狭窄部位由于扩张受力产生 内皮撕裂，从而引发一系列的局部反应。血管修复，即实现内皮功能性愈合，是提供器械在 颅内血管腔内长期安全性和有效性的基础。此处所描述的血管修复不仅意味着植入的支架 表面被内皮细胞覆盖，而且重新覆盖的内皮细胞还需要具有良好的功能性。重新覆盖的活 性内皮细胞需能够像健康的内皮一样能够调节血管内部VSMC稳态、防止血栓发生等，从而 实现病变血管的功能性愈合。
[0008] 自颅内介入术发明以来，介入医生尝试使用单纯球囊扩张、金属裸支架治疗、应用 冠脉药物支架治疗等技术方案，以上方案均具有相当的局限性。单纯球囊扩张存在颅内血 管内皮撕裂、血管扩张后短期回弹致再次狭窄等问题；应用金属裸支架（Bare Metal Stent，BMS)治疗，如前所述，这种治疗方案虽能解决血管短期回弹问题但再狭窄率过高;应 用冠脉药物洗脱支架也有部分尝试，但冠脉药物洗脱支架应用后存在由于支架内皮愈合不 良导致的支架血栓以及支架晚期管腔丢失问题，前者是由于支架内皮覆盖率不足导致血栓 凝结，后者由于支架内皮未能够实现功能性修复，即使支架表面实现内皮覆盖，但倘若支架 内皮功能性未恢复，内皮结构无法维持稳态，VSMC依然会继续增生，从而导致支架内晚期管 腔丢失的发生。
[0009] 为解决上述困扰和限制颅内介入支架术应用和发展的问题，颅内介入医生必须能 够认识并理解支架术后内皮功能修复的过程及其重要性。基于这个认知，理想的颅内药物 支架设计需要满足以下条件：
[0010] 1、支架在植入后的特定时间内能够通过释放药物(抗肿瘤药物或细胞因子受体阻 断信号传导药物)抑制VSMC的短期过度增殖；
[0011] 2、支架能够促进活性内皮细胞的增殖，使其能够完整覆盖支架表面。支架上所覆 盖内皮细胞需具有功能活性，如能够形成一层连续、紧密连接的内皮层，这些活性内皮细胞 能够维持血管内皮层的结构稳定，阻止支架内晚期管腔丢失的发生。
[0012] 现有的冠脉支架药物大多在支架表面上涂覆一层或多层的含有药物的聚合物涂 层，聚合物涂层可控制药物的释放速度。早期的药物支架涂层多为生物稳定性涂层（即不可 降解药物涂层），涂层永久留置在支架表面上。即使相应涂层成分不会引起局部炎症反应或 其他生物相容性问题，但不可降解药物涂层存在无法完全释放药物的问题，即部分药物会 残留在涂层基质内，甚至某些药物涂层支架产品仅释放少量药物，大部分药物会长期残留 在涂层内。而现阶段应用的活性药物已经被证实不仅能够抑制VSMC增殖，同时能够抑制EC 增殖和覆盖，甚至部分药物抑制EC的效用更高。
[0013]图2展示了不同药物抑制VSMC及EC的IC50数据，对于雷帕霉素药物来说，其抑制 VSMC的IC50所需浓度(4.1x10-9M)甚至高于抑制EC的所需浓度水平(7.1x10-1QM)。这意味着， 对于雷帕霉素药物，其达到抑制50 % VSMC增殖的剂量要远远高于其抑制50 %EC的剂量水 平。换言之，在这样的剂量水平下，该药物能够抑制远远高于50%EC增殖的效果。
[0014] 现有的冠脉药物支架相比于金属裸支架虽然可将1年内支架再狭窄率从25%降至 5%，但随着药物支架的应用，其依然面临两方面的挑战:支架植入后的晚期血栓形成，以及 新生内膜不断增生导致的晚期再狭窄（晚期追赶）。
[0015] 大量报道表明，中断双抗血小板治疗(DAPT)后，药物洗脱支架存在支架内血栓问 题。因此，介入医生不得不将DAPT治疗逐渐延长至3个月、6个月、9个月、2个月，甚至终生服 药。Anthony等人(Al-Dehneh A，Virk H,Alkhouri Y,Hamdan A,Bikkina M.Drug-eluting stent thrombosis 1,659 days after stent deployment:Case report and literature review. Texas Heart Institute journal/from the Texas Heart Institute of St.Luke's Episcopal Hospital, Texas Children's Hospital .2010;37:343-346)报道了 一个特殊病例，一个病人在植入了第一代药物支架1,659天后发生了与支架内血栓相关的 临床事件。起因是该病人在30天前中断了DAPT治疗。这个临床案例表明，即使经过如此长的 时间，该病人也未能实现完整的血管修复（良好内皮功能恢复）。延长DAPT治疗在颅内血管 中具有更大的局限性，对于颅内动脉缺血病人，临床应用DAPT治疗时间通常不能超过三个 月，因此应用现有冠脉药物支架颅内介入的医生需要面临如何平衡降低狭窄和延长DAPT治 疗的问题。Byrne等人(Byrne RA, Ii jima R,Mehilli J,Pinieck S,Bruskina 0, Schomig A,Kastrati A.Durability of antirestenotic efficacy in drug-eluting stents with and without permanent polymer.JACC.Cardiovascular interventions.2009；2: 291-299)报道了病人植入第一代西罗莫司洗脱支架（Cypher)和第一代紫杉醇洗脱支架 (Taxus)后6-8个月和2年的血管造影随访结果。通过比较两个时间点的随访数据，这两种支 架均被证实存在明显的晚期管腔丢失显著增加的现象。两种支架"延迟的管腔丢失"分别为 0.17 ±0.50mm和0.13 ± 0.50mm。同时，晚期追赶的现象在第二代依维莫司洗脱支架(XIENCE V)上也有报道，其6个月支架内晚期管腔丢失和2年血管造影随访分别为0.17 ± 0.32和0.33 ±0 · 37mm〇
[0016] 以上两方面的问题均同支架植入后EC是否功能性愈合相关。如前所述，活性的EC 不仅能够覆盖支架表面，防止异物引入的支架内血栓问题；同时内皮功能性恢复后能够调 节VSMC增殖，维持内皮结构稳态，防止出现晚期再狭窄问题。J. Sun等人(Sun J，Kang X，Li T. Vascular restoration : Is there a window of opportunity Medical hypotheses. 2015; 85:972-975)的研究表明，在支架应用后2-3个月为血管内皮修复的关键 时间窗口，在这一时间内是否能够达到有效程度的活性EC覆盖是决定能否实现支架术后血 管内皮修复的关键，也是避免药物支架应用后远期安全问题的关键。
[0017] 综上所述，现阶段颅内动脉狭窄治疗面临着器械选择上的巨大困扰，针对颅内动 脉狭窄问题，需要一种新的支架设计理念以解决现有问题。在支架设计上需要考虑以下几 个方面：
[0018] 1、支架药物释放:在特定的时间内，药物能够实现完全、可控释放，在早期有效抑 制VSMC过度增殖；
[0019] 2、支架表面必须提供能够由于BMS的"环境"，来促进支架在特定时间内（术后2-3 个月）的再内皮化。
【发明内容】
[0020] 为解决上述颅内支架术问题，本发明提供了 一种颅内药物洗脱支架及其制备方 法，该发明相比于现有技术能够实现以下收益：
[0021] 1、降低支架内再狭窄发生率；
[0022] 2、实现血管功能修复，降低支架晚期血栓和再狭窄追赶问题，提高颅内狭窄病人 的远期安全性。
[0023] 因此，本发明提供一种颅内药物洗脱支架，其特征在于由金属支架和覆盖在金属 支架表面上的涂层结构构成，所述涂层包括一层或多层支架基底涂层和药物涂层，所述药 物涂层含有生物可降解的药物载体和抑制VSMC过度增殖的药物。
[0024] 在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的颅内药物洗脱支架，其中所述生 物可降解的药物载体可选自聚羟基烷酸、聚酯酰胺、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸聚 乙醇酸共聚物中的一种或多种，优选聚乳酸和/或聚乳酸聚乙醇酸共聚物。
[0025]在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明的颅内药物洗脱支架，其中所述 药物选自有机合成药物、DNA复合药物、RNA复合药物、和蛋白药物中的一种或多种。
[0026] 在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明的颅内药物洗脱支架，其中所述 药物抑制VSMC过度增殖的药物可以为抗增生药物、抗凝血药物、抗血栓药物、抗肿瘤药物、 抗炎症药物、和基因治疗药物中的一种或多种，也可以在抑制VSMC过度增殖的药物中另外 添加抗增生药物、抗凝血药物、抗血栓药物、抗肿瘤药物、抗炎症药物、和基因治疗药物中的 一种或多种。
[0027] 在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明的颅内药物洗脱支架，其所述药 物选自雷帕霉素、甲基化雷帕霉素、依维莫司、佐他莫司、和紫杉醇中的一种或多种。
[0028] 在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的颅内药物洗脱支架，其中所述支 架基底涂层含有聚合物，所述聚合物中的单体成分可以选自甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯 酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯、和甲基丙烯酸十二烷基酯中的一种或多种。
[0029]在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明的颅内药物洗脱支架，其中所述 支架基底涂层表面光滑且各向均匀，且不包含能够阻碍内皮覆盖愈合的障碍物。
[0030] 在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明的颅内药物洗脱支架，其中所述 支架基底涂层的厚度为80-200nm〇
[0031] 本发明所述的颅内药物洗脱支架跟现有其他药物支架不同，其能够实现在30天内 药物的完整、可控释放，并在植入后2-3个月内实现内皮的完整覆盖。
[0032]在本发明的一个实施方案中，通过支架涂层内药物的有效缓释，VSMC的过度增殖 可被抑制到一个合适的水平。优选的是，在支架植入后20-30天内，支架所载药物能够完整、 可控释放，药物剂量水平可达到有效抑制VSMC的功效。
[0033] 在本发明的另一个实施方案中，支架涂覆一层或多层具有生物相容性的可降解药 物涂层，该涂层能够在20-30天内实现药物完全、可控释放。所述药物涂层可完全或部分的 覆盖支架表面。
[0034] 本发明所述的颅内药物洗脱支架可包含一层或多层药物释放载体，该药物载体可 在体内60天内完全降解。
[0035] 为达到支架术后2-3个月的有效再内皮化，支架表面应平滑完整，无不利于EC增殖 覆盖的障碍物。支架表面可涂覆一层或多层基底涂层，改善支架表面生物相容性，促进活性 EC覆盖。在本发明的一个实施方案中，支架表面涂覆了一层完整基底涂层，该涂层同支架间 紧密相连，且各向均匀。
[0036] 本发明另一方面提供一种根据本发明的颅内药物洗脱支架的制备方法，其包括以 下步骤：
[0037] 1)支架基底涂层的制备
[0038]将聚合物单体成分溶解于溶剂中，加入电解质，搅拌，制得支架基底涂层溶液； [0039]将金属支架置入如上得到的支架基底涂层溶液中，通过电化学接枝或化学接枝方 法完成支架基底涂层的聚合，干燥，得到支架基底涂层；
[0040] 2)药物涂层的制备
[0041 ]将药物和生物可降解的药物载体溶解于溶剂中，制得药物涂层溶液；
[0042] 3)药物洗脱支架的制备
[0043]将步骤2)制得的药物涂层溶液喷涂于步骤3)制得的支架基底涂层上，获得药物洗 脱支架。
[0044] 以下结合附图和实施例详细说明本发明，但应理解这些附图和实施例仅是为了阐 明本发明，而不以任何形式限制本发明的范围。
【附图说明】
[0045] 图1是支架扩张后血管的反应过程。
[0046] 图2是不同药物抑制VSMC和EC的IC50数据比对，其中图2A为他克莫司抑制VSMC和 EC的IC50值，图2B为雷帕霉素抑制VSMC和EC的IC50值，图2C为紫杉醇抑制VSMC和EC的IC50 值。
[0047] 图3是本发明颅内药物洗脱支架的体内药物释放速率图。
[0048]图4是不同支架植入后，对于内皮覆盖情况的内皮扫描电镜检查照片，其中图4A为 植入后14天的内皮覆盖情况，图4B为植入后28天的内皮覆盖情况，图4C为植入后90天的内 皮覆盖情况。
[0049] 图5是不同支架植入后⑶-31/PECAM-1染色结果图。
【具体实施方式】
[0050]下面的详细描述是本发明的最佳实施方式，该描述不应被视为具有限制意义，其 仅仅是为了说明本发明的一般原理。
[0051]实施例1颅内药物洗脱支架的制备 [0052] 1)支架基底涂层制备
[0053]使用二甲基甲酰胺作为溶剂溶解甲基丙烯酸正丁酯单体，加入硝酸钠作为电解质 增加溶剂导电性，搅拌30分钟。
[0054]表1.溶液制备配比
[0055]
[0056]将金属支架(支架材料为316L不锈钢(德国Euroflex公司））进行清洗和烘干后，置 入装有上述溶液的反应容器中，通过向溶液中施加电流、电压扫描完成支架基底涂层聚合。 [0057]电化学条件：电压:20V;反应时间：120分钟;氮气压力：2个大气压。
[0058] 将反应后支架放置真空箱内干燥。
[0059] 2)药物涂层制备
[0060] 将聚乳酸聚乙醇酸颗粒(？1^^，50/50，]?11 = 90,000~120,000，美国0证6(^公司）溶 解在氯仿溶液中，加入雷帕霉素药物(华北制药公司），搅拌120分钟溶解，制得药物涂层溶 液。
[0061 ]表2.溶液制备配比 [0062]
'[0063] 将上述溶液放置于喷涂机内，将步骤1)制得的基底涂层支架固定于喷嘴下的支^ 轴上，旋转支撑轴使支架各向均喷覆药物涂层溶液，支架外壁涂层厚度将大于支架内壁或 侧壁涂层厚度，保证在血管内植入后外层药物可以更多被组织吸收。
[0064] 喷涂条件如下：
[0065] 溶液体积：600ml;
[0066] 喷涂压力：500psi;
[0067] 旋转速度:2000转/分钟；
[0068] 喷涂圈数：10圈；
[0069] 溶液进液速度:50微升/秒。
[0070]实施例2药物释放动力学测试
[0071]在兔(新西兰白化兔)髂股动脉中植入实施例1制得的药物洗脱支架，在不同时间 点测试兔血液中雷帕霉素药物浓度、血管内支架剩余药物浓度、支架植入动脉组织药物浓 度。
[0072] 兔子在麻醉后进行支架植入，穿入5F的导管鞘后注入肝素（1000IU/ml，150IU/ Kg)。经导管鞘向血管内插入5F球囊导管到达髂动脉，经10-14标准大气压力扩张，之后向血 管内送入试验支架样品，按照球囊尺寸与血管尺寸1:1.3比值进行扩张，保持压力30秒后撤 出球囊输送系统，支架留置在体内。
[0073] 血药浓度的测定:在不同时间点收集动物全血样本，使用高效液相色谱-质谱(美 国安捷伦公司)进行药物浓度分析。
[0074] 组织及支架药物浓度的测定:在不同时间点将动物行安乐死，行组织检测的样品 需将支架与血管小心分离，分离后的组织和支架样品使用液氮冷冻并在_80°C下保存，使用 高效液相色谱-质谱(美国安捷伦公司)进行药物浓度分析。
[0075] 测定的全身血药浓度见下表3,支架植入动脉组织的药物浓度见下表4,支架上剩 余的药物浓度见下表5。
[0076] 表3全身血药浓度(ng/ml)
[0077]
[0078] 表4支架植入动脉组织的药物浓度(ng/mg)
[0079]
[0080] ~表5支'上残留药物(m。支架)
' ' ' '
[0081]
[0082] 结论
[0083]将本发明的药物洗脱支架植入兔髂股动脉后，全身血药浓度在植入后1小时左右 达到最高值，随后在72小时内逐渐降低。
[0084] 动脉组织的药物浓度最高值出现在植入后第14天左右，3-8天为急速释放期，8-14 天释放平缓，14-28天为缓慢释放期，在第28天时达到药物的全部释放，支架体内药物释放 速率如图3所示。
[0085] 可见，全身血药浓度在安全的限度范围内，该试验表明支架在体内具有安全、可控 的药物释放行为。
[0086] 实施例3颅内药物洗脱支架涂层降解及内皮修复试验
[0087]在兔(新西兰白化兔)髂股动脉模型中植入金属裸支架（赛诺医疗）（BMS)、本发明 实施例1制得的药物洗脱支架（IES)、不含药物涂层的基底涂层支架(BS)(其制备方法与实 施例1相同，只是未喷涂药物涂层）以及另一种市售药物涂层支架(Cypher支架，美国Cordis 公司）（对照），比较不同支架内皮覆盖程度及内皮活性。内皮活性通过CD-31/PECAM-1染色 试验确定，成熟的内皮细胞经染色后将呈现绿色荧光信号。
[0088] 实验结果表明，在植入90天后IES和BS均实现了内皮完整覆盖，与BMS支架相当， IES支架已无药物涂层残留，而对照支架(对照）钢筋80%以上均未覆盖。IES支架及BS支架 内皮成熟均已大于75%，且内皮细胞间结构紧密，表示内皮已实现功能性恢复。不同时间点 内皮扫描电镜检查照片及⑶-31/PECAM-1染色结果见图4和图5。
[0089]以上详细描述了本发明的具体实施例，但可以理解，在不脱离本发明的精神下可 以对其作出修改。本发明的权利要求旨在覆盖这些修改，以保证其落入本发明的真实范围 和精神内。
【主权项】
1. 一种颅内药物洗脱支架，其特征在于由金属支架和覆盖在金属支架表面上的涂层结 构构成，所述涂层包括一层或多层支架基底涂层和药物涂层，所述药物涂层含有生物可降 解的药物载体和抑制VSMC过度增殖的药物。2. 根据权利要求1所述的颅内药物洗脱支架，其中所述生物可降解的药物载体选自聚 羟基烷酸、聚酯酰胺、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物中的一种或多 种，优选聚乳酸和/或聚乳酸聚乙醇酸共聚物。3. 根据权利要求1或2所述的颅内药物洗脱支架，其中所述药物选自有机合成药物、DNA 复合药物、RNA复合药物、和蛋白药物中的一种或多种。4. 根据权利要求1或2所述的颅内药物洗脱支架，其中所述药物选自或任选进一步含有 抗增生药物、抗凝血药物、抗血栓药物、抗肿瘤药物、抗炎症药物、和基因治疗药物中的一种 或多种。5. 根据权利要求1或2所述的颅内药物洗脱支架，其所述药物选自雷帕霉素、甲基化雷 帕霉素、依维莫司、佐他莫司、和紫杉醇中的一种或多种。6. 根据权利要求1至5中任一项所述的颅内药物洗脱支架，其中所述支架基底涂层含有 聚合物，所述聚合物中的单体成分选自甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸 甲酯、和甲基丙烯酸十二烷基酯中的一种或多种。7. 根据权利要求1至6中任一项所述的颅内药物洗脱支架，其中所述支架基底涂层表面 光滑且各向均匀，且不包含能够阻碍内皮覆盖愈合的障碍物。8. 根据权利要求1至7中任一项所述的颅内药物洗脱支架，其中所述支架基底涂层的厚 度为80-200nm。9. 根据权利要求1至8中任一项所述的颅内药物洗脱支架，其能够降低或消除支架内再 狭窄，支架内晚期血栓，其中： a. 在支架植入后，支架所载药物在30天内实现完全、可控释放，所载药物能够抑制VSMC 过度增殖； b. 在支架植入后2-3个月实现活性EC内皮细胞覆盖； c. 支架药物涂层载体能够在植入后2-3个月内完全降解。10. 根据权利要求1至8中任一项所述的颅内药物洗脱支架的制备方法，其包括以下步 骤： 1) 支架基底涂层的制备 将聚合物单体成分溶解于溶剂中，加入电解质，搅拌，制得支架基底涂层溶液； 将金属支架置入如上得到的支架基底涂层溶液中，通过电化学接枝或化学接枝方法完 成支架基底涂层的聚合，干燥，得到支架基底涂层； 2) 药物涂层的制备 将药物和生物可降解的药物载体溶解于溶剂中，制得药物涂层溶液； 3) 药物洗脱支架的制备 将步骤2)制得的药物涂层溶液喷涂于步骤3)制得的支架基底涂层上，获得药物洗脱支 架。
【文档编号】A61L31/10GK105833358SQ201610283341
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月28日
【发明人】孙箭华, 康小然, 曹懿舜, 李天竹, 吴祥芬
【申请人】赛诺医疗科学技术有限公司
【专利摘要】本发明涉及一种颅内药物洗脱支架系统及其制备方法。本发明涉及一种用于治疗颅内动脉粥样硬化性狭窄疾病的颅内药物洗脱支架，其由金属支架和覆盖在金属支架表面上的涂层结构构成，所述涂层包括一层或多层支架基底涂层和药物涂层，所述药物涂层含有生物可降解的药物载体和抑制VSMC过度增殖的药物。本发明的颅内药物洗脱支架通过支架扩张病变血管，改善颅内动脉血流灌注，支架所载药物可防止血管内膜过度增生，降低支架内再狭窄的概率，同时支架可以快速在动脉血管内愈合，从而保障病人长期安全性和有效性。
【专利说明】
一种颅内药物洗脱支架系统及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及用于治疗颅内动脉狭窄的一种专用药物洗脱支架系统。具体而言，本 发明涉及一种用于治疗颅内动脉粥样硬化性狭窄疾病的颅内药物洗脱支架，通过支架扩张 病变血管，改善颅内动脉血流灌注，支架所载药物可防止血管内膜过度增生，降低支架内再 狭窄的概率，同时支架可以快速在动脉血管内愈合，从而保障病人长期安全性和有效性。
【背景技术】
[0002] 卒中是严重的全球健康问题，它是继癌症和心梗之后的世界第三大死因，成人残 疾的3 %是卒中造成。粥样硬化性颅内动脉狭窄是缺血性卒中发生的重要原因 。WASID (华法 林-阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄研究)研究显示经阿司匹林和标准血管风险治疗后， 颅内血管狭窄患者在发生卒中或TIA(短暂脑缺血发作)后病变血管复发缺血性卒中的风险 仍很高，特别是狭窄程度较高(狭窄2 70%，<99%)的患者卒中复发率为22.5%。而病变血 管的复发卒中会造成近一半的患者残疾。
[0003] 颅内动脉支架狭窄的治疗主要包括药物治疗、介入手术治疗和外科治疗。内科药 物治疗局限性较高，对于高度狭窄病人改善有限；外科手术治疗由于其高病死率，高致残率 及高技术要求，已严重限制了其临床应用。介入手术治疗包括了单纯的球囊扩张术与血管 内支架置入术。介入治疗方法因为其创伤小，恢复快，其应用逐步得到普及。颅内支架置入 术缺点之一为支架内再狭窄，支架再狭窄率可高达30-50 %。
[0004] 支架再狭窄的原因在于血管经球囊或支架扩张后造成血管损伤，从而刺激血管平 滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMC)过度增生，最终导致血管的再狭窄。图1 展示了支架扩张后血管的连锁反应过程。
[0005] 在正常的颅内动脉血管中，血管内部被"活性"内皮细胞(Endothelial cells，EC) 包裹，"活性"的内皮细胞会释放出一系列的VSMC增长因子或抑制因子，从而调节血管内膜 结构的稳定性。在成熟的内皮血管内，内皮可以有效保持VSMC稳态。但当病理学结构改变 时，例如血管经过球囊或支架扩张撕裂时，这种平衡态将被打破，导致内皮VSMC过度增生。
[0006] 具有功能性的内皮层在体内多项重要活动中起到调节作用，如血管弹性保持、炎 症反应过程调节、抗血栓发生等。具有功能性的内皮层不但能够防止颅内血管内血栓的发 生，还能够维持VSMC的增生或抑制的平衡态，从而保持血管的长期开通。
[0007] 当颅内动脉血管在接受介入球囊或支架治疗时，原有狭窄部位由于扩张受力产生 内皮撕裂，从而引发一系列的局部反应。血管修复，即实现内皮功能性愈合，是提供器械在 颅内血管腔内长期安全性和有效性的基础。此处所描述的血管修复不仅意味着植入的支架 表面被内皮细胞覆盖，而且重新覆盖的内皮细胞还需要具有良好的功能性。重新覆盖的活 性内皮细胞需能够像健康的内皮一样能够调节血管内部VSMC稳态、防止血栓发生等，从而 实现病变血管的功能性愈合。
[0008] 自颅内介入术发明以来，介入医生尝试使用单纯球囊扩张、金属裸支架治疗、应用 冠脉药物支架治疗等技术方案，以上方案均具有相当的局限性。单纯球囊扩张存在颅内血 管内皮撕裂、血管扩张后短期回弹致再次狭窄等问题；应用金属裸支架（Bare Metal Stent，BMS)治疗，如前所述，这种治疗方案虽能解决血管短期回弹问题但再狭窄率过高;应 用冠脉药物洗脱支架也有部分尝试，但冠脉药物洗脱支架应用后存在由于支架内皮愈合不 良导致的支架血栓以及支架晚期管腔丢失问题，前者是由于支架内皮覆盖率不足导致血栓 凝结，后者由于支架内皮未能够实现功能性修复，即使支架表面实现内皮覆盖，但倘若支架 内皮功能性未恢复，内皮结构无法维持稳态，VSMC依然会继续增生，从而导致支架内晚期管 腔丢失的发生。
[0009] 为解决上述困扰和限制颅内介入支架术应用和发展的问题，颅内介入医生必须能 够认识并理解支架术后内皮功能修复的过程及其重要性。基于这个认知，理想的颅内药物 支架设计需要满足以下条件：
[0010] 1、支架在植入后的特定时间内能够通过释放药物(抗肿瘤药物或细胞因子受体阻 断信号传导药物)抑制VSMC的短期过度增殖；
[0011] 2、支架能够促进活性内皮细胞的增殖，使其能够完整覆盖支架表面。支架上所覆 盖内皮细胞需具有功能活性，如能够形成一层连续、紧密连接的内皮层，这些活性内皮细胞 能够维持血管内皮层的结构稳定，阻止支架内晚期管腔丢失的发生。
[0012] 现有的冠脉支架药物大多在支架表面上涂覆一层或多层的含有药物的聚合物涂 层，聚合物涂层可控制药物的释放速度。早期的药物支架涂层多为生物稳定性涂层（即不可 降解药物涂层），涂层永久留置在支架表面上。即使相应涂层成分不会引起局部炎症反应或 其他生物相容性问题，但不可降解药物涂层存在无法完全释放药物的问题，即部分药物会 残留在涂层基质内，甚至某些药物涂层支架产品仅释放少量药物，大部分药物会长期残留 在涂层内。而现阶段应用的活性药物已经被证实不仅能够抑制VSMC增殖，同时能够抑制EC 增殖和覆盖，甚至部分药物抑制EC的效用更高。
[0013]图2展示了不同药物抑制VSMC及EC的IC50数据，对于雷帕霉素药物来说，其抑制 VSMC的IC50所需浓度(4.1x10-9M)甚至高于抑制EC的所需浓度水平(7.1x10-1QM)。这意味着， 对于雷帕霉素药物，其达到抑制50 % VSMC增殖的剂量要远远高于其抑制50 %EC的剂量水 平。换言之，在这样的剂量水平下，该药物能够抑制远远高于50%EC增殖的效果。
[0014] 现有的冠脉药物支架相比于金属裸支架虽然可将1年内支架再狭窄率从25%降至 5%，但随着药物支架的应用，其依然面临两方面的挑战:支架植入后的晚期血栓形成，以及 新生内膜不断增生导致的晚期再狭窄（晚期追赶）。
[0015] 大量报道表明，中断双抗血小板治疗(DAPT)后，药物洗脱支架存在支架内血栓问 题。因此，介入医生不得不将DAPT治疗逐渐延长至3个月、6个月、9个月、2个月，甚至终生服 药。Anthony等人(Al-Dehneh A，Virk H,Alkhouri Y,Hamdan A,Bikkina M.Drug-eluting stent thrombosis 1,659 days after stent deployment:Case report and literature review. Texas Heart Institute journal/from the Texas Heart Institute of St.Luke's Episcopal Hospital, Texas Children's Hospital .2010;37:343-346)报道了 一个特殊病例，一个病人在植入了第一代药物支架1,659天后发生了与支架内血栓相关的 临床事件。起因是该病人在30天前中断了DAPT治疗。这个临床案例表明，即使经过如此长的 时间，该病人也未能实现完整的血管修复（良好内皮功能恢复）。延长DAPT治疗在颅内血管 中具有更大的局限性，对于颅内动脉缺血病人，临床应用DAPT治疗时间通常不能超过三个 月，因此应用现有冠脉药物支架颅内介入的医生需要面临如何平衡降低狭窄和延长DAPT治 疗的问题。Byrne等人(Byrne RA, Ii jima R,Mehilli J,Pinieck S,Bruskina 0, Schomig A,Kastrati A.Durability of antirestenotic efficacy in drug-eluting stents with and without permanent polymer.JACC.Cardiovascular interventions.2009；2: 291-299)报道了病人植入第一代西罗莫司洗脱支架（Cypher)和第一代紫杉醇洗脱支架 (Taxus)后6-8个月和2年的血管造影随访结果。通过比较两个时间点的随访数据，这两种支 架均被证实存在明显的晚期管腔丢失显著增加的现象。两种支架"延迟的管腔丢失"分别为 0.17 ±0.50mm和0.13 ± 0.50mm。同时，晚期追赶的现象在第二代依维莫司洗脱支架(XIENCE V)上也有报道，其6个月支架内晚期管腔丢失和2年血管造影随访分别为0.17 ± 0.32和0.33 ±0 · 37mm〇
[0016] 以上两方面的问题均同支架植入后EC是否功能性愈合相关。如前所述，活性的EC 不仅能够覆盖支架表面，防止异物引入的支架内血栓问题；同时内皮功能性恢复后能够调 节VSMC增殖，维持内皮结构稳态，防止出现晚期再狭窄问题。J. Sun等人(Sun J，Kang X，Li T. Vascular restoration : Is there a window of opportunity Medical hypotheses. 2015; 85:972-975)的研究表明，在支架应用后2-3个月为血管内皮修复的关键 时间窗口，在这一时间内是否能够达到有效程度的活性EC覆盖是决定能否实现支架术后血 管内皮修复的关键，也是避免药物支架应用后远期安全问题的关键。
[0017] 综上所述，现阶段颅内动脉狭窄治疗面临着器械选择上的巨大困扰，针对颅内动 脉狭窄问题，需要一种新的支架设计理念以解决现有问题。在支架设计上需要考虑以下几 个方面：
[0018] 1、支架药物释放:在特定的时间内，药物能够实现完全、可控释放，在早期有效抑 制VSMC过度增殖；
[0019] 2、支架表面必须提供能够由于BMS的"环境"，来促进支架在特定时间内（术后2-3 个月）的再内皮化。
【发明内容】
[0020] 为解决上述颅内支架术问题，本发明提供了 一种颅内药物洗脱支架及其制备方 法，该发明相比于现有技术能够实现以下收益：
[0021] 1、降低支架内再狭窄发生率；
[0022] 2、实现血管功能修复，降低支架晚期血栓和再狭窄追赶问题，提高颅内狭窄病人 的远期安全性。
[0023] 因此，本发明提供一种颅内药物洗脱支架，其特征在于由金属支架和覆盖在金属 支架表面上的涂层结构构成，所述涂层包括一层或多层支架基底涂层和药物涂层，所述药 物涂层含有生物可降解的药物载体和抑制VSMC过度增殖的药物。
[0024] 在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的颅内药物洗脱支架，其中所述生 物可降解的药物载体可选自聚羟基烷酸、聚酯酰胺、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸聚 乙醇酸共聚物中的一种或多种，优选聚乳酸和/或聚乳酸聚乙醇酸共聚物。
[0025]在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明的颅内药物洗脱支架，其中所述 药物选自有机合成药物、DNA复合药物、RNA复合药物、和蛋白药物中的一种或多种。
[0026] 在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明的颅内药物洗脱支架，其中所述 药物抑制VSMC过度增殖的药物可以为抗增生药物、抗凝血药物、抗血栓药物、抗肿瘤药物、 抗炎症药物、和基因治疗药物中的一种或多种，也可以在抑制VSMC过度增殖的药物中另外 添加抗增生药物、抗凝血药物、抗血栓药物、抗肿瘤药物、抗炎症药物、和基因治疗药物中的 一种或多种。
[0027] 在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明的颅内药物洗脱支架，其所述药 物选自雷帕霉素、甲基化雷帕霉素、依维莫司、佐他莫司、和紫杉醇中的一种或多种。
[0028] 在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的颅内药物洗脱支架，其中所述支 架基底涂层含有聚合物，所述聚合物中的单体成分可以选自甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯 酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯、和甲基丙烯酸十二烷基酯中的一种或多种。
[0029]在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明的颅内药物洗脱支架，其中所述 支架基底涂层表面光滑且各向均匀，且不包含能够阻碍内皮覆盖愈合的障碍物。
[0030] 在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明的颅内药物洗脱支架，其中所述 支架基底涂层的厚度为80-200nm〇
[0031] 本发明所述的颅内药物洗脱支架跟现有其他药物支架不同，其能够实现在30天内 药物的完整、可控释放，并在植入后2-3个月内实现内皮的完整覆盖。
[0032]在本发明的一个实施方案中，通过支架涂层内药物的有效缓释，VSMC的过度增殖 可被抑制到一个合适的水平。优选的是，在支架植入后20-30天内，支架所载药物能够完整、 可控释放，药物剂量水平可达到有效抑制VSMC的功效。
[0033] 在本发明的另一个实施方案中，支架涂覆一层或多层具有生物相容性的可降解药 物涂层，该涂层能够在20-30天内实现药物完全、可控释放。所述药物涂层可完全或部分的 覆盖支架表面。
[0034] 本发明所述的颅内药物洗脱支架可包含一层或多层药物释放载体，该药物载体可 在体内60天内完全降解。
[0035] 为达到支架术后2-3个月的有效再内皮化，支架表面应平滑完整，无不利于EC增殖 覆盖的障碍物。支架表面可涂覆一层或多层基底涂层，改善支架表面生物相容性，促进活性 EC覆盖。在本发明的一个实施方案中，支架表面涂覆了一层完整基底涂层，该涂层同支架间 紧密相连，且各向均匀。
[0036] 本发明另一方面提供一种根据本发明的颅内药物洗脱支架的制备方法，其包括以 下步骤：
[0037] 1)支架基底涂层的制备
[0038]将聚合物单体成分溶解于溶剂中，加入电解质，搅拌，制得支架基底涂层溶液； [0039]将金属支架置入如上得到的支架基底涂层溶液中，通过电化学接枝或化学接枝方 法完成支架基底涂层的聚合，干燥，得到支架基底涂层；
[0040] 2)药物涂层的制备
[0041 ]将药物和生物可降解的药物载体溶解于溶剂中，制得药物涂层溶液；
[0042] 3)药物洗脱支架的制备
[0043]将步骤2)制得的药物涂层溶液喷涂于步骤3)制得的支架基底涂层上，获得药物洗 脱支架。
[0044] 以下结合附图和实施例详细说明本发明，但应理解这些附图和实施例仅是为了阐 明本发明，而不以任何形式限制本发明的范围。
【附图说明】
[0045] 图1是支架扩张后血管的反应过程。
[0046] 图2是不同药物抑制VSMC和EC的IC50数据比对，其中图2A为他克莫司抑制VSMC和 EC的IC50值，图2B为雷帕霉素抑制VSMC和EC的IC50值，图2C为紫杉醇抑制VSMC和EC的IC50 值。
[0047] 图3是本发明颅内药物洗脱支架的体内药物释放速率图。
[0048]图4是不同支架植入后，对于内皮覆盖情况的内皮扫描电镜检查照片，其中图4A为 植入后14天的内皮覆盖情况，图4B为植入后28天的内皮覆盖情况，图4C为植入后90天的内 皮覆盖情况。
[0049] 图5是不同支架植入后⑶-31/PECAM-1染色结果图。
【具体实施方式】
[0050]下面的详细描述是本发明的最佳实施方式，该描述不应被视为具有限制意义，其 仅仅是为了说明本发明的一般原理。
[0051]实施例1颅内药物洗脱支架的制备 [0052] 1)支架基底涂层制备
[0053]使用二甲基甲酰胺作为溶剂溶解甲基丙烯酸正丁酯单体，加入硝酸钠作为电解质 增加溶剂导电性，搅拌30分钟。
[0054]表1.溶液制备配比
[0055]
[0056]将金属支架(支架材料为316L不锈钢(德国Euroflex公司））进行清洗和烘干后，置 入装有上述溶液的反应容器中，通过向溶液中施加电流、电压扫描完成支架基底涂层聚合。 [0057]电化学条件：电压:20V;反应时间：120分钟;氮气压力：2个大气压。
[0058] 将反应后支架放置真空箱内干燥。
[0059] 2)药物涂层制备
[0060] 将聚乳酸聚乙醇酸颗粒(？1^^，50/50，]?11 = 90,000~120,000，美国0证6(^公司）溶 解在氯仿溶液中，加入雷帕霉素药物(华北制药公司），搅拌120分钟溶解，制得药物涂层溶 液。
[0061 ]表2.溶液制备配比 [0062]
'[0063] 将上述溶液放置于喷涂机内，将步骤1)制得的基底涂层支架固定于喷嘴下的支^ 轴上，旋转支撑轴使支架各向均喷覆药物涂层溶液，支架外壁涂层厚度将大于支架内壁或 侧壁涂层厚度，保证在血管内植入后外层药物可以更多被组织吸收。
[0064] 喷涂条件如下：
[0065] 溶液体积：600ml;
[0066] 喷涂压力：500psi;
[0067] 旋转速度:2000转/分钟；
[0068] 喷涂圈数：10圈；
[0069] 溶液进液速度:50微升/秒。
[0070]实施例2药物释放动力学测试
[0071]在兔(新西兰白化兔)髂股动脉中植入实施例1制得的药物洗脱支架，在不同时间 点测试兔血液中雷帕霉素药物浓度、血管内支架剩余药物浓度、支架植入动脉组织药物浓 度。
[0072] 兔子在麻醉后进行支架植入，穿入5F的导管鞘后注入肝素（1000IU/ml，150IU/ Kg)。经导管鞘向血管内插入5F球囊导管到达髂动脉，经10-14标准大气压力扩张，之后向血 管内送入试验支架样品，按照球囊尺寸与血管尺寸1:1.3比值进行扩张，保持压力30秒后撤 出球囊输送系统，支架留置在体内。
[0073] 血药浓度的测定:在不同时间点收集动物全血样本，使用高效液相色谱-质谱(美 国安捷伦公司)进行药物浓度分析。
[0074] 组织及支架药物浓度的测定:在不同时间点将动物行安乐死，行组织检测的样品 需将支架与血管小心分离，分离后的组织和支架样品使用液氮冷冻并在_80°C下保存，使用 高效液相色谱-质谱(美国安捷伦公司)进行药物浓度分析。
[0075] 测定的全身血药浓度见下表3,支架植入动脉组织的药物浓度见下表4,支架上剩 余的药物浓度见下表5。
[0076] 表3全身血药浓度(ng/ml)
[0077]
[0078] 表4支架植入动脉组织的药物浓度(ng/mg)
[0079]
[0080] ~表5支'上残留药物(m。支架)
' ' ' '
[0081]
[0082] 结论
[0083]将本发明的药物洗脱支架植入兔髂股动脉后，全身血药浓度在植入后1小时左右 达到最高值，随后在72小时内逐渐降低。
[0084] 动脉组织的药物浓度最高值出现在植入后第14天左右，3-8天为急速释放期，8-14 天释放平缓，14-28天为缓慢释放期，在第28天时达到药物的全部释放，支架体内药物释放 速率如图3所示。
[0085] 可见，全身血药浓度在安全的限度范围内，该试验表明支架在体内具有安全、可控 的药物释放行为。
[0086] 实施例3颅内药物洗脱支架涂层降解及内皮修复试验
[0087]在兔(新西兰白化兔)髂股动脉模型中植入金属裸支架（赛诺医疗）（BMS)、本发明 实施例1制得的药物洗脱支架（IES)、不含药物涂层的基底涂层支架(BS)(其制备方法与实 施例1相同，只是未喷涂药物涂层）以及另一种市售药物涂层支架(Cypher支架，美国Cordis 公司）（对照），比较不同支架内皮覆盖程度及内皮活性。内皮活性通过CD-31/PECAM-1染色 试验确定，成熟的内皮细胞经染色后将呈现绿色荧光信号。
[0088] 实验结果表明，在植入90天后IES和BS均实现了内皮完整覆盖，与BMS支架相当， IES支架已无药物涂层残留，而对照支架(对照）钢筋80%以上均未覆盖。IES支架及BS支架 内皮成熟均已大于75%，且内皮细胞间结构紧密，表示内皮已实现功能性恢复。不同时间点 内皮扫描电镜检查照片及⑶-31/PECAM-1染色结果见图4和图5。
[0089]以上详细描述了本发明的具体实施例，但可以理解，在不脱离本发明的精神下可 以对其作出修改。本发明的权利要求旨在覆盖这些修改，以保证其落入本发明的真实范围 和精神内。
【主权项】
1. 一种颅内药物洗脱支架，其特征在于由金属支架和覆盖在金属支架表面上的涂层结 构构成，所述涂层包括一层或多层支架基底涂层和药物涂层，所述药物涂层含有生物可降 解的药物载体和抑制VSMC过度增殖的药物。2. 根据权利要求1所述的颅内药物洗脱支架，其中所述生物可降解的药物载体选自聚 羟基烷酸、聚酯酰胺、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物中的一种或多 种，优选聚乳酸和/或聚乳酸聚乙醇酸共聚物。3. 根据权利要求1或2所述的颅内药物洗脱支架，其中所述药物选自有机合成药物、DNA 复合药物、RNA复合药物、和蛋白药物中的一种或多种。4. 根据权利要求1或2所述的颅内药物洗脱支架，其中所述药物选自或任选进一步含有 抗增生药物、抗凝血药物、抗血栓药物、抗肿瘤药物、抗炎症药物、和基因治疗药物中的一种 或多种。5. 根据权利要求1或2所述的颅内药物洗脱支架，其所述药物选自雷帕霉素、甲基化雷 帕霉素、依维莫司、佐他莫司、和紫杉醇中的一种或多种。6. 根据权利要求1至5中任一项所述的颅内药物洗脱支架，其中所述支架基底涂层含有 聚合物，所述聚合物中的单体成分选自甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸 甲酯、和甲基丙烯酸十二烷基酯中的一种或多种。7. 根据权利要求1至6中任一项所述的颅内药物洗脱支架，其中所述支架基底涂层表面 光滑且各向均匀，且不包含能够阻碍内皮覆盖愈合的障碍物。8. 根据权利要求1至7中任一项所述的颅内药物洗脱支架，其中所述支架基底涂层的厚 度为80-200nm。9. 根据权利要求1至8中任一项所述的颅内药物洗脱支架，其能够降低或消除支架内再 狭窄，支架内晚期血栓，其中： a. 在支架植入后，支架所载药物在30天内实现完全、可控释放，所载药物能够抑制VSMC 过度增殖； b. 在支架植入后2-3个月实现活性EC内皮细胞覆盖； c. 支架药物涂层载体能够在植入后2-3个月内完全降解。10. 根据权利要求1至8中任一项所述的颅内药物洗脱支架的制备方法，其包括以下步 骤： 1) 支架基底涂层的制备 将聚合物单体成分溶解于溶剂中，加入电解质，搅拌，制得支架基底涂层溶液； 将金属支架置入如上得到的支架基底涂层溶液中，通过电化学接枝或化学接枝方法完 成支架基底涂层的聚合，干燥，得到支架基底涂层； 2) 药物涂层的制备 将药物和生物可降解的药物载体溶解于溶剂中，制得药物涂层溶液； 3) 药物洗脱支架的制备 将步骤2)制得的药物涂层溶液喷涂于步骤3)制得的支架基底涂层上，获得药物洗脱支 架。
【文档编号】A61L31/10GK105833358SQ201610283341
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月28日
【发明人】孙箭华, 康小然, 曹懿舜, 李天竹, 吴祥芬
【申请人】赛诺医疗科学技术有限公司
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0访客 来自[中国] 2021年12月15日 14:14成都优思互动科技有限公司，主营业务为医疗器械，联系电话：17380648982
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