多孔硅药物洗脱颗粒的制作方法
【专利摘要】本发明涉及多孔硅药物洗脱颗粒。本发明提供适用于递送诊断或治疗剂的可生物降解的药物洗脱颗粒。在某些实施方案中，本发明的药物洗脱颗粒包括可生物降解的多孔硅主体、形成在多孔硅主体内并具有至少一个通往主体外部的开口的储存室和设置在至少一个开口之上的药剂可透过性密封，其中储存室容纳治疗或诊断剂。本发明进一步提供治疗患者以获得所需的局部或全身性生理或药理效果的方法，包括施用本发明的缓释药物递送颗粒。本发明还提供制造用于释放治疗剂的药物洗脱颗粒的方法。
【专利说明】多孔硅药物洗脱颗粒
[0001]本申请为国际申请号为PCT/US2010/033541，国际申请日为2010年5月4日，发明名称为“多孔硅药物洗脱颗粒”的PCT申请于2011年10月18日进入中国国家阶段后申请号为201080017208.4的中国国家阶段专利申请的分案申请。
【背景技术】
[0002]缓释药物制剂的施用模式和释放动力学可以对疗效产生相当大的影响。在这方面，聚合物材料的使用是公认的，并且已经开发了许多成功的方法控制药物释放，以及在数天到数月甚至数年间提供缓释。用于植入体内的聚合物药物递送装置已显示出耐久性和生物相容性。然而，提供药剂缓释的许多这样的药物递送装置在生物学条件下是惰性的，导致在完成药物释放后需要进行手术切除。
[0003]另外的难题是，难以制造带有治疗剂的材料，特别是难以保持微米与亚微米装置之间的一致性。如 Santini 等人在 “Microchips as Controlled Drug DeliveryDevices”Angew.Chem.1nt.Ed.39，2396-2407, 2000中所提到，在定时脉冲释药系统的开发中，半导体产业开发的微制造技术已经开始受到重视，该文献的内容以引用的方式并入本文。
[0004]仍然需要开发具有药物控释功能的可生物降解的植入式药物递送装置，需要该装置的制造在微米或亚微米尺度上达到一致的规格。
【发明内容】
[0005]本发明的一个方面提供适用于递送诊断或治疗剂的可生物降解的药物洗脱颗粒。在某些实施方案中，本发明的药物洗脱颗粒包括可生物降解的多孔硅主体、形成在多孔硅主体内并具有至少一个通往该主体外部的开口的储存室和设置在该至少一个开口之上的药剂可透过性密封，其中该储存室容纳包含治疗或诊断剂的药芯。在某些实施方案中，药剂可透过性密封提供药剂的缓释。在特定的实施方案中，将颗粒置于体外或体内。
[0006]本发明进一步提供例如经由受控和持续施用治疗或诊断剂来对患者递送药剂的方法，包括在所需位置插入、注入或植入本发明的缓释药物洗脱颗粒。本发明的颗粒可用于治疗或预防疾病。
[0007]本发明还提供制造用于释放药剂的药物洗脱颗粒的方法，包括:提供硅片；在该片上沉积用作蚀刻掩模的材料并形成图案；在该片中蚀刻多个储存室；向硅基片当中引入孔；用包含治疗或诊断剂的药芯填充储存室；以及用药剂可透过性密封覆盖储存室。
【专利附图】
【附图说明】
[0008]图1为药物洗脱颗粒的俯视图(a)和截面侧视图(b):a.俯视图描述多孔硅主体3和设置在储存室之上的药剂可透过性密封5 ；b.截面侧视图描述多孔硅主体3、容纳治疗或诊断剂6的储存室4和药剂可透过性密封5。
[0009]图2为药物洗脱颗粒的一个替代实施方案的截面视图，其中容纳药剂6的储存室4具有两个通往多孔硅主体3外部的开口，药剂可透过性密封5设置在每个开口之上。
[0010]图3为药物洗脱颗粒阵列在分隔成单个药物洗脱颗粒之前的俯视图示。
[0011]图4为药物洗脱颗粒的截面视图，其中的颗粒包括多孔硅主体3、容纳治疗剂6的储存室4(其中储存室具有通往主体外部的多个开口 11)和a.设置在开口之上的多个药剂可透过性密封5 ;或b.设置在颗粒的整个表面之上或颗粒的若干部分之上的药剂可透过性膜12。(箭头代表药剂从储存室中释放的路径。)
[0012]图5为经微加工以产生不同直径孔的硅片。
[0013]图6为释放氟轻松(FA)的颗粒的体外释放曲线。
[0014]图7为储存室每单位表面积的释放速率。
[0015]图8为硅颗粒与由耐蚀解(聚酰亚胺)管或可生物蚀解(聚-L-乳酸)形式制成的Iluvien型颗粒的释放速率的比较。
【具体实施方式】
[0016]本发明提供用于缓释治疗或诊断剂(“药剂”)的可生物降解的药物洗脱颗粒。该颗粒被设计成以受控的方式释放药剂，然后使之在体内生物降解，从而避免需要进行手术切除颗粒。在某些实施方案中，本发明的药物洗脱颗粒由通过多孔化(porosification)制成可生物降解的硅形成。多孔硅是生物相容性的，可以在患者体内蚀解或者再吸收到患者体内而没有明显的不利影响。在某些实施方案中，所述颗粒包括多孔硅主体，所述多孔硅主体包括形成在多孔硅主体内并具有至少一个通往该主体外部的开口的储存室和设置在该至少一个开口之上的药剂可透过性密封，其中该储存室容纳包含治疗或诊断剂的药芯。在某些实施方案中，当将颗粒施用于患者时，所述密封提供药剂的缓释。用在本文中的患者是指人或非人的动物。一旦将颗粒施用于患者，药剂便以持续的方式扩散穿过所述颗粒的可透过性密封。在颗粒的有效期(例如 ，治疗效用)已经结束后，多孔硅主体和留在体内的药剂可透过性密封在正常的生物学条件下蚀解成生物相容性副产物。在其它实施方案中，所述颗粒用在体外系统中。
[0017]在某些实施方案中，药物洗脱颗粒包括多孔硅主体3、形成在多孔硅主体3内并具有至少一个通往该主体外部的开口的储存室4、储存室内包含治疗或诊断剂6的药芯和设置在该至少一个开口之上的药剂可透过性密封5(图1a.俯视图，b.截面侧视图)。在某些实施方案中，当将颗粒施用于患者时，所述密封提供药剂6的缓释。在其它实施方案中，储存室4具有至少两个通往主体3外部的开口和设置在该至少两个开口之上的一个或多个药剂可透过性密封5 (图2)。在其它实施方案中，储存室4具有通往主体3外部的多个开口11和设置在该多个开口之上的药剂可透过性密封5(图4a)。在某些实施方案中，该密封是设置在多孔娃主体表面的一部分之上的膜，该部分例如大于多孔娃主体表面的10%、大于多孔娃主体表面的15%、大于多孔娃主体表面的20%、大于多孔娃主体表面的30%或大于多孔硅主体表面的40 %，或者设置在整个颗粒表面之上。在一示例的实施方案中，储存室4具有两个或更多个通往主体3外部的开口 11，可透过性膜12设置在整个颗粒表面之上(图4b)。在某些实施方案中，可透过性密封或可透过性膜可设置在颗粒表面上的所述至少一个开口之上以调节药剂的释放。在某些实施方案中，可透过性密封或膜是药剂从颗粒中进行体内或体外释放(例如，在颗粒本身降解之前)的唯一通道。[0018]在某些实施方案中，所述颗粒包括不止一个储存室，如包括2、3、4或5个储存室。在某些实施方案中，每个储存室具有至少一个通往主体外部的开口，药剂可透过性密封或膜设置在该至少一个开口之上。在某些实施方案中，每个储存室具有2个或更多个开口，药剂可透过性密封或膜设置在该至少2个开口之上。
[0019] 在某些实施方案中，例如通过注入对患者施用本发明的药物洗脱颗粒以治疗或预防疾病。术语治疗旨在包括症状的预防和缓解以及治疗和治愈。术语预防是所属领域中公知的，当涉及病症(如局部复发，例如疼痛)、疾病(如癌症)、综合症候(如心脏衰竭)或任何其它的医疗病症使用时，该术语是所属领域中所透彻了解的，包括施用组合物，相对于未接受所述组合物的受试者来说，所述组合物能减少受试者的医疗病症的症状发作频率或者推迟症状的发作。因此，预防癌症包括例如在接受预防性治疗的患者群体中减少可检测的癌性肿瘤数目(相对于未经治疗的对照群体)和/或在经治疗的群体中推迟可检测的癌性肿瘤的出现(对比未经治疗的对照群体)，这种减少或推迟例如在统计和/或临床上达到显著的量。预防感染包括例如在经治疗的群体中减少感染的诊断数目(对比未经治疗的对照群体)和/或在经治疗的群体中推迟感染症状的发作(对比未经治疗的对照群体)。预防疼痛包括例如在经治疗的群体中降低受试者经受的痛感程度或者推迟受试者经受的痛感(对比未经治疗的对照群体)。
[0020]在某些实施方案中，颗粒以持续的方式释放药剂，例如历经数小时、数天、数周、数月或数年的时间。在某些实施方案中，当颗粒的完整有效期(如施用后的数天、数周、数月或数年)已经结束时，所述颗粒则生物降解。
[0021]本发明的颗粒可具有任意的几何形状，如立方体形、盘形、圆筒形、矩形盒形、棱锥形或任何其它的规则或不规则形状。在某些实施方案中，通过细分(例如通过以受控的方式分割)例如电子行业中使用的硅片来形成所述颗粒。在某些实施方案中，所述颗粒具有对应于硅片的所述两个平面的第一和第二侧面。在特定的实施方案中，在受控断裂之前蚀刻所述片的一个平面以在颗粒中形成储存室。应该意识到，颗粒的两个侧面可以设置成任意的取向，例如基本上平行或倾斜，并且可以具有任意合适的形状，例如凹面、凸面或平面。
[0022]在某些实施方案中，颗粒的至少一个尺寸小于1mm，如尺寸为20-600微米，如100-500微米。在某些实施方案中，颗粒可小到足以通过针头(如21号、22号、23号、24号、25号、26号、27号、28号或29号针头)注入施用。在特定的实施方案中，通过25号针头施用所述颗粒。单次施用时可以给患者施用单个颗粒或多个颗粒。在某些实施方案中，给患者施用数十或数百颗粒。
[0023]在某些方面，本发明提供用作药物洗脱颗粒的可生物降解的硅结构及其制造方法。与晶体硅结构不同，已有显示多孔硅结构在体外和体内生物降解产生无害的产物，即单体硅酸(Si (OH)4)。由20-50毫克/天的膳食摄入，血浆中自然存在的硅酸水平低于ImgSi/L，这一水平的硅酸容易由肾脏排除。在生物介质中的溶解速率依硅中的孔尺寸而有所不同。采用常规的集成电路和微机械加工工艺可以相对高的一致性和控制程度将非常小的孔(例如，nm-μπι直径)引入到晶体硅当中。而且，通过现有的硅处理技术可以用特定的材料涂布多孔硅的高表面积孔以用于液体或气体的吸附/解吸。此外，可将多孔硅制成薄膜(例如50 μ m厚)，所述薄膜可与其它材料(如Pyrex或玻璃)粘结。包括多孔娃的一些设备可见于美国专利6，770，480，该专利的内容以引用的方式并入本文。[0024]用在本文中的生物降解是指由生理环境所致的材料的化学分解。发生生物降解的生理环境可以是生物体内，或者是生物体外部，如在试管或皮氏培养皿中。用在本文中的生物相容性与生物材料在不同环境中的特性有关。该术语在不具体指定材料的使用位置或方式的情况下可以指所述材料的具体属性(例如，其很少或根本不诱发给定生物体中的免疫反应，或能够与特定的细胞类型或组织结合)，或者可以指以所述材料为主物质的整个颗粒的更经验性的临床成功。用在本文中的术语生物相容性并不一定表明该材料对于所有的应用来说都是生物学上可接受的，而仅指该材料对所关注的特定应用来说是生物学上可接受的。
[0025]通常根据孔尺寸将多孔硅分成三类:大孔、中孔和微孔的。大孔硅的孔径超过50nm,中孔娃的孔径在2至50nm之间，而微孔娃的孔径小于2nm。多孔娃的孔尺寸影响娃的生物降解速率；因此，可以根据颗粒的预计使用期限来选择孔尺寸。在某些实施方案中，本发明的颗粒包括中孔硅、大孔硅、微孔硅或它们的组合。在某些实施方案中，所述颗粒包括中孔二氧化硅。
[0026]在某些实施方案中，本发明颗粒的多孔硅对治疗或诊断剂的通过基本上是不可透过性的。用在本文中的术语不可透过性表示不允许药剂以足以提供所需的局部或全身性生理或药理效果的速率通过。在其它实施方案中，多孔硅主体涂有药剂不可透过性的涂层以防止药剂穿过多孔硅迁移。可以在向储存室当中引入药芯之前施加这种药剂不可透过性涂层。在某些实施方案中，药剂不可透过性涂层是可生物降解的。
[0027]在某些实施方案中，多孔硅主体的孔隙度为4%至90%。在某些实施方案中，所述主体的孔隙度为20%至70%，如孔隙度为30%至60%，如孔隙度为约30%或约35%或约40%或约45%或约50%或约55%或约60%。用在本文中的孔隙度是材料中的空隙空间的量度，记录为O到I之间的分数或0%到100%之间的百分数。
[0028]在某些实施方案中，所述颗粒在提供药剂的受控缓释方面具有适用性，所述药剂能有效地获得所需的局部或全身性生理或药理效果以治疗或预防:癌症，如癌性原发肿瘤(例如，胶质母细胞瘤)；新血管形成，包括眼部新血管形成；水肿，包括眼部水肿；炎症，包括眼部炎症；慢性疼痛；关节炎；风湿病症；激素缺乏症，如糖尿病和侏儒症；或免疫反应，如移植排斥反应。使用本发明的药物递送颗粒也可以预防或治疗多种多样的其它疾病状态。此类疾病状态是所属领域普通技术人员已知的。可参考Goodman和Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 8 版，Pergamon Press, NY, 1990 年；和Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing C0.,Easton,PA,1990年；两者均以引用的方式并入本文。
[0029]此外，所述颗粒适合用于治疗感染HIV和与艾滋病相关的机会性感染(如巨细胞病毒感染、弓形体病、卡氏肺囊虫和鸟胞间分枝杆菌)的哺乳动物生物体。
[0030]所述颗粒特别适合用于治疗或预防眼部病症，如青光眼、增生性玻璃体视网膜病变、黄斑水肿(包括糖尿病性黄斑水肿)、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、眼部新血管形成和眼部感染。所述颗粒也特别适合用于治疗患有眼组织胞浆菌病的哺乳动物生物体(人及兽医用途)，例如其中将颗粒插入或注入到眼睛的玻璃体当中。
[0031]如上所述，在某些实施方案中，药芯包含能有效地获得所需的局部或全身性生理或药理效果的治疗剂。可以将以下类的药剂结合到本发明颗粒的药芯当中:麻醉剂和止痛剂，如利多卡因及相关化合物和苯并地西泮及相关化合物；抗癌药，如5-氟尿嘧啶、阿霉素及相关化合物；抗炎剂，如6-甘露糖磷酸盐；抗真菌剂，如氟康唑及相关化合物；抗病毒剂，如磷甲酸三钠、三氟胸苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、DD1、DDC和AZT ;细胞运输/迁移阻滞剂(impending agent),如秋水仙碱、长春新碱、细胞松弛素B及相关化合物；抗青光眼药，如阻断剂:噻吗洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔(atenalol)等；免疫反应调节剂，如胞壁酰二肽及相关化合物；肽和蛋白质，如环孢霉素、胰岛素、生长激素、胰岛素相关的生长因子、热休克蛋白及相关化合物；类固醇化合物，如地塞米松、波尼松龙及相关化合物；皮质类固醇，如氟轻松(fluocinolone acetonide)及相关化合物；和碳酸酐酶抑制剂。用在本文中的短语全身施用和全身性施用表示化合物、药物或其它物质的施用并不直接进入中枢神经系统，这样其进入患者的周身，因此经历代谢及其它类似过程，例如皮下施用。局部施用是指在靶细胞所在部位的施用，例如在特定的组织、器官或流体(例如血液、脑脊液等)中。
[0032]除了上述药剂之外，其它药剂适合施用于眼睛及其周围组织以产生局部或全身性生理或药理有益效果。这种药剂的例子包括神经保护剂，如尼莫地平及相关化合物；抗生素，如四环素、金霉素、杆菌肽素、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、氧四环素、氯霉素、庆大霉素和红霉素；抗菌剂，如磺胺、磺胺乙酰、磺胺甲噻二唑和磺胺异噁唑；抗病毒剂，包括疱疹净；以及其它抗菌剂,如呋喃西林和丙酸钠；抗过敏剂,如安他唑啉、美沙吡啉、扑尔敏、吡拉明和非尼腊明；抗炎剂，如氢化可的松、醋酸氢化可的松、21-磷酸地塞米松、氟轻松、甲羟松、甲基强的松龙、21-磷酸波尼松龙、醋酸泼尼松龙、氟米龙、倍他米松和去炎松(triminolone);解充血剂，如苯福林、萘唑啉和四氢唑啉；缩瞳剂和抗胆碱酯酶，如毛果芸香碱、水杨酸毒扁豆碱、卡巴可、氟代磷酸二异丙酯、碘化磷酰胆碱和地美溴铵；扩瞳剂，如硫酸阿托品、环戊通、后马托品、东莨菪碱、托品酰胺、优卡托品和羟苯丙胺；拟交感神经剂，如肾上腺素；以及前药，如Design of Prodrugs (Hans Bundgaard编辑，ElsevierScientific Publishing C0., Amsterdam, 1985年)中所述的前药。再次可参考任何标准的制药教科书，如 Remington’s Pharmaceutical Sciences for the identity of otheragents。
[0033]在某些实施方案中，本发明的颗粒包含诊断剂。眼科用的示例性诊断剂包括荧光素钠、玫瑰红、乙酰甲胆碱、肾上腺素、可卡因和阿托品。在某些实施方案中，本发明的颗粒包含手术添加剂。眼科用的示例性手术添加剂包括α-糜蛋白酶和透明质酸酶。
[0034]本发明的实践中可使用任意诊断或治疗剂的任何药学上可接受的形式，例如游离碱或游离酸或其药学上可接受的盐或酯。药学上可接受的盐例如包括硫酸盐、乳酸盐、醋酸盐、硬脂酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、马来酸盐等。
[0035]在某些实施方案中，本发明药物洗脱颗粒的药芯包含0.01mg至50mg药剂。例如，在某些实施方案中，药物洗脱颗粒包含0.0 Img至40mg药剂，如0.05mg至20mg药剂。在某些实施方案中，颗粒包括容纳0.01至5mg药剂(如0.05至2mg药剂,如0.1至Img药剂)的单个储存室。在某些实施方案中，所述颗粒包括不止一个储存室，其中每个储存室容纳0.5至IOmg药剂。
[0036]除了治疗剂以外，药物储存室可包括另外的组分，如药学上可接受的载体或另外的治疗剂。在某些实施方案中，储存室包括治疗剂和生物相容性聚合物，如聚乙烯醇(PVA)，形成药芯。生物相容性聚合物是所属领域中已知的，本文中给出了示例的聚合物。这种药芯可用来使药物溶液硬化，从而将原本为液体的药物固定成在储存室内的固体或半固体。药芯也可用来延迟治疗剂从颗粒中的释放。基于多种原因，治疗剂中可以添加药学上可接受的载体，如为了便于制造、使治疗剂稳定化和改变粘度以载入颗粒。在某些实施方案中，药芯包含药剂、聚合物和一种或多种载体。在某些实施方案中，药芯包含一种或多种药剂。在某些实施方案中，药芯包含一种或多种聚合物药剂，如交联的聚合物或交联的明胶。
[0037]术语药学上可接受的载体是所属领域中公知的，是指药学上可接受的物质、组合物或媒介物。如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料，其涉及携带或输送任何组合物对象或其组分。从与组合物对象及其组分相容且不损害患者的意义上说，每种载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的一些实例物质包括:糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中使用的其它非毒相容性物质。
[0038]除了颗粒多孔硅之外，别的与体液和眼部组织生物相容的天然存在或人工合成的材料也可用于制造本发明的颗粒。例如，颗粒将与之接触的体液相容性物质包括但不限于:醋酸乙基乙烯酯、聚醋酸乙烯酯、交联聚乙烯醇、交联聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚丙烯酸乙基己酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇缩醛、塑化乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇缩甲醛、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化软尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1，4’ -碳酸异亚丙基二亚苯酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富马酸二乙酯共聚物、硅橡胶(特别是医用级聚二甲基硅氧烷)、乙丙橡胶、硅酮-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物、偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物、金、钼和(手术)不锈钢。
[0039]在某些实施方案中，选 择药剂可透过性密封或药剂可透过性膜的组成以便允许进行上述的受控释放。在某些实施方案中，本发明的药剂可透过性膜为覆盖多孔硅主体的一个或多个开口且此外还覆盖开口以外的表面面积的密封。例如，所述膜可覆盖颗粒的整个侧面或覆盖延伸到储存室开口以外的颗粒的两个侧面。在某些实施方案中，所述膜覆盖多个开口，如2、3或4个开口，在某些实施方案中，储存室覆盖一定百分比的颗粒表面面积(包括开口的表面)，如覆盖表面的至少约10%、表面的至少约20%、表面的至少约30%、表面的至少约40%、表面的至少约50%、表面的至少约60%或甚至为表面的至少约70%，如表面的10-90%或表面的10-70%。在这种实施方案中，膜与密封类似，用来控制药剂从颗粒中的释放。药剂可透过性密封或膜的优选组成可有所不同，这取决于诸如药剂、所需的释放速率和施用模式之类的因素。药剂的种类也有可能是释放速率中的一个因素，因为分子的大小、其溶解性及其极性在确定药剂释放速率方面可能起一定作用。在某些实施方案中，药剂可透过性密封或膜对生物环境中的组分(如蛋白质、核酸、碳水化合物、脂质、细胞或细胞组分)来说是不可透过性的。[0040]药剂沿较低化学势的方向扩散，即向着颗粒的外表面扩散。在颗粒的外表面再次建立起平衡。当密封或膜两侧上的条件保持不变时，根据菲克扩散定律，将建立起有效药剂的稳态流量。药物经扩散通过物质迁移的速率取决于药物在其中的溶解度以及密封或膜的厚度。这意味着制作密封或膜的适当材料的选择取决于要使用的具体药物。利用扩散的持续药物递送装置包括美国专利6，375,972中公开的那些，该专利的内容以引用的方式并入本文。
[0041]可以通过在漏槽条件(sink condition)下进行的扩散池研究确定治疗剂通过本发明的药剂可透过性密封或膜的扩散速率。在漏槽条件下进行的扩散池研究中，接受室中的药物浓度与供给室中的高浓度相比时基本为零。在这些条件下，药物释放的速率由下式给出:
[0042]Q/t= (D.K.A.DC) /h
[0043]其中Q是药物释放量，t是时间，D是扩散系数，K是分配系数，A是表面面积，DC是跨膜药物浓度差，h是膜厚度。
[0044]在药剂经由充水孔扩散穿过所述层的情况下，不存在分配现象。因此可以从等式中剔除K。在漏槽条件下，如果从供给侧的释放非常慢的话，DC值基本上是恒定的，等于供给室的浓度。因此释放速率变得依赖于膜的表面面积(A)、厚度(h)和扩散率(D)。在构造本发明的颗粒时，所述尺寸(以及因此的表面面积)主要取决于有效药剂的尺寸。
[0045]因此，可以由Q对时间曲线的斜率得到渗透率值。可以通过下式将渗透率P与扩散系数D相关联:
[0046]P= (K.D) /h
[0047]适合作为密封或膜使用的示例可透过性材料描述于美国专利N0.4，014, 335中，该专利的内容全文以引用的方式并入本文。这些材料包括但不限于:交联聚乙烯醇、聚烯烃或聚氯乙烯或交联明胶；再生不溶性耐蚀解纤维素、酰化纤维素、酯化纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸二乙基氨基醋酸纤维素；聚氨酯、聚碳酸酯以及通过聚阳离子和聚阴离子改性的不溶性胶原共沉淀形成的微孔聚合物。在某些实施方案中，由一种或多种交联聚合物(如交联聚乙烯醇)形成储存室密封。
[0048]颗粒的主体可以用提高生物相容性和将颗粒靶向特定位置的药剂进行改性。例如，可以用生物相容性药剂(例如磷灰石)涂布硅表面以提高生物相容性。本文公开的颗粒适用的其它示例硅改性描述于美国专利N0.6，666，214中，该专利的内容全文以引用的方式并入本文。
[0049]在某些实施 方案中，颗粒的主体包含靶向部分。在某些实施方案中，一个或多个靶向部分通过共价或非共价力结合至颗粒表面。靶向部分协助颗粒定位到特定的目标区域，可基于要监测的特定条件或部位来选择靶向部分。靶向部分可进一步包含任意数目的不同化学实体。在一个实施方案中，靶向部分为小分子。可适合用作本发明中的靶向部分的分子包括半抗原、抗原表位和dsDNA片段以及它们的类似物和衍生物。这种部分特异性地结合抗体、其片段或类似物，包括(半抗原和抗原表位的)模拟物和(dsDNA片段)的锌指蛋白。据信引发受体介导的内吞作用并因此为有用的靶向部分的营养素包括生物素、叶酸、核黄素、肉碱、肌醇、硫辛酸、烟酸、泛酸、硫胺素、吡哆醛、抗坏血酸以及脂溶性维生素A、D、E和K。另一种示例型小分子靶向部分包括类固醇脂质(如胆固醇)和类固醇激素(如雌二醇、辜丽等)。
[0050]在另一实施方案中，靶向部分可以包含蛋白质。可基于靶位或靶细胞的已知特性选择具体类型的蛋白质。例如，探针可以是单克隆或多克隆的抗体，其中在靶位显示相应的抗原。在其中某受体由靶细胞表达的情况下，靶向部分可包含能够结合至该受体的蛋白质或拟肽类配体。已知细胞表面受体的蛋白质配体包括低密度脂蛋白、铁传递蛋白、胰岛素、纤维蛋白溶解酶、抗HER2、血小板结合蛋白(如膜联蛋白)和生物反应调节剂(包括白细胞介素、干扰素、促红细胞生成素和集落刺激因子)。已开发了许多结合特定类型细胞的单克隆抗体，包括对人类中的肿瘤相关抗原特异性的单克隆抗体。可用的许多这种单克隆抗体当中有抗-TAC或其它白细胞介素-2受体抗体；对250千道尔顿人黑色素瘤相关蛋白多糖的9.2.27和NR-ML-05 ;以及对泛癌糖蛋白的NR-LU-10。本发明中使用的抗体可以是完整(全)分子、其片段或其功能等效物。抗体片段的例子有可通过常规方法或通过基因或蛋白质工程产生的F (ab’)2、Fab’、Fab和Fv片段。
[0051]其它优选的靶向部分包括由靶特异性受体识别的糖(例如葡萄糖、岩藻糖、岩藻糖、甘露糖)。例如，可以用甘露糖残基(例如，作为C-糖苷连接于游离氮)对药物洗脱颗粒改性以产生靶向的颗粒，所述靶向的颗粒对与表达甘露糖受体的肿瘤(例如，胶质母细胞瘤和节细胞胶质瘤)和也已知表达甘露糖受体的细菌(Bert0ZZi，C R和M D BednarskiCarbohydrate Research223:243 (1992) ; J.Am.Chem.Soc.114:2242，5543 (1992))以及潜在的其它传染剂的结合有较高的亲和力。某些细胞，如恶性肿瘤细胞和血细胞(例如A、AB、B等)，显示出特定的碳水化合物，相应的凝集素可作为其靶向部分。
[0052]在某些实施方案中，颗粒在患者体内可部分或完全地生物降解。例如，颗粒可包含可生物降解的聚合物、多孔硅和治疗剂，这样使得在颗粒的有效期过后，颗粒完全降解成无害的副产物。在其它示例性实施方案中，颗粒可以包括可生物降解的和不可生物降解的材料。在这种实施方案中，不可生物降解的组分可能需要在药物释放后从主体中予以去除。
[0053]在某些实施方案中，颗粒的使用期限为数小时、数天、数周、数月或数年。本文中定义的术语使用期限是指将颗粒引入到生物环境当中(例如体内或体外)直到颗粒已完全生物降解之间的时间。在示例的实施方案中，颗粒可在数小时或数天内完全降解，如经4至24小时(如约5小时、约10小时、约15小时、约20小时、约I天)或经2天至2周(如约2天、约5天、约10天)或超过2周(如约15天或约20天)完全降解。在某些实施方案中，颗粒经数周或数月的时间降解，如经约3周、约I个月、约2个月、约3个月、约6个月、约9个月、约I年、约2年或约3年降解。
[0054]本发明还提供制造用于释放药剂的药物洗脱颗粒的方法，包括:提供硅片；在所述片上沉积用作蚀刻掩模的材料并形成图案；在所述片中蚀刻多个储存室；向所述硅基片当中引入孔；用包含治疗或诊断剂的药芯填充所述储存室；以及用药剂可透过性密封覆盖所述储存室。在某些实施方案中，所述方法进一步包括将所述片以受控的方式分割成许多离散的颗粒，例如每一颗粒包括一个储存室。
[0055]本发明的方法包括制造用于持续药物释放的多孔硅颗粒的方法。在示例的实施方案中，这种过程可开始于通过硅微制造以及特别是微机电系统(MEMS)领域中已知的标准方法对大块硅片(如电子级硅)进行改性。在示例的实施方案中，直径范围在75-350mm且厚度为0.05-2.0mm的硅片可用于生产颗粒阵列。在特定的实施方案中，所述片的直径为150mm、200mm或300mm。在某些实施方案中，所述片是高度p型的片，电阻率在0.1-0.0Olohmcm范围内。
[0056]在某些实施方案中，在所述片的一面上蚀刻硅片以产生如上所述的储存室。这可以通过用掩模使所述片形成图案以产生储存室阵列并接着通过适合蚀刻硅的任何方法(例如湿法或干法蚀刻)来完成。可以采用光刻法使所述片形成图案，该方法使用光将几何图案从光掩模转移至所述片上的光敏化学物质(光致抗蚀剂或简称“抗蚀剂”)。光刻中的暴露图案经化学处理被刻到光致抗蚀剂下面的材料当中。在某些实施方案中，所述过程在硅片中产生储存室，所述储存室大致为圆筒形，直径为约300 u m至约120 u m,如约320 u m、约 300 u m、约 280 u m、约 260 u m、约 250 u m、约 240 u m、约 220 u m、约 200 u m、约 180 u m、约160iim或约140 ym。在某些实施方案中,储存室深度约500 y m至约Imm,如约500 y m、约 525 u m、约 550 u m、约 575 u m、约 600 u m、约 625 u m、约 650 u m、约 675 u m、约 700um、约725u m、约 750 u m、约 775 u m、约 800 u m、约 825 u m、约 850 u m、约 875um或约900um。
[0057]储存室采取的形式可以为任意的几何或无定形形状，如圆筒、矩形盒、棱椎或无定形形状的储存室。非圆筒储存室的直径是指储存室的最大宽度测量值。
[0058]在某些实施方案中，通过所属领域中已知用于使硅多孔化的任何方法来使蚀刻硅片多孔化。在某些实施方案中，可以通过阳极化处理池使硅片多孔化。在示例的实施方案中，将钼阴极和硅片阳极浸在氟化氢(HF)电解质中。通过经过所述池的运行电流产生阳极的腐蚀。在某些实施方案中，实施的是DC电流。在某些实施方案中，可以通过用氟氢酸、硝酸和水进行染色腐蚀使硅片多孔化。可以通过在处理过程中提高电流密度、降低HF浓度和采用较厚的硅层来提高硅的孔隙度。在某些实施方案中，在所述片中蚀刻多个储存室是在将孔引入到硅主体当中之前进行的，例如在临将孔引入到硅主体之前进行，或者在该过程中的一步或多步之前进行。在某些替代的实施方案中，将孔引入到硅片当中是在于所述片中蚀刻多个储存室之前进行的，例如在临于所述片中蚀刻多个储存室之前进行，或者在该过程中的一步或多步之前进行。
[0059]可以对蚀刻多孔硅片的表面进行改性以显示所需特性。可以通过受控的氧化步骤对表面进行氧化，如通过热氧化或化学氧化剂氧化。在某些实施方案中，用药剂不可透过性的涂层覆盖蚀刻多孔片。在这种实施方案中，用药剂不可透过性涂层覆盖蚀刻多孔片是在用药芯填充储存室之前进行的，例如在用药芯填充储存室之前进行，或者在该过程中的一步或多步之前进行。在某些这样的实施方案中，所述膜是可生物降解的聚合物。
[0060]在某些实施方案中，可以通过微机械加工领域中已知的方法用包含治疗或诊断剂的药芯来填充多孔硅片的储存室。填充储存室的方法包括但不限于利用毛细管力的方法，如溶剂技术或喷墨印刷和显微注射技术。在其它实施方案中，设计微注射器阵列并对齐以匹配储存室阵列和保证从每个喷嘴到微机械加工的储存室的大规模平行注射。
[0061]然后可以用药剂可透过性密封来覆盖填充的储存室，例如使用多个单独的密封(其中在每个开口上设置一个分立的密封)、可透过性密封(其中一个密封覆盖多个开口)或膜(其中的膜覆盖颗粒的一部分表面或整个表面)。在某些实施方案中，用药剂可透过性膜覆盖储存室的开口，所述药剂可透过性膜覆盖多孔硅主体表面的一部分，如覆盖超过多孔硅主体表面的10%、超过多孔硅主体表面的15%、超过多孔硅主体表面的20%、超过多孔硅主体表面的30%或超过多孔硅主体表面的40%。在某些实施方案中，可以通过所属领域中已知的任何方法覆盖填充的储存室，例如通过沉积聚合物材料的标准技术。沉积从几个纳米到约100微米的随便厚度的薄膜材料的方法包括但不限于喷涂、浸溃、电镀、溅射沉积、物理气相沉积(PVD)和化学气相沉积(CVD)。在某些实施方案中，可透过性密封包含一种或多种聚合物。
[0062]可以例如通过受控的分割将储存室阵列(例如片)细分成许多离散的颗粒，例如每一颗粒包括一个储存室。为了便于进行这一分离，可改进微机械加工过程以包括在阵列的储存室之间形成浅沟槽，或以其它方式刻划阵列的表面以限定出本发明的单个颗粒。然后可以沿浅沟槽引导阵列的受控分割。也可以使用高精密切割机将储存室阵列切成多块。采用任一提到的方法或任何其它合适的方法将阵列细分成单个颗粒时，应意识到所得单个颗粒每个都可以具有一或或多个储存室。在某些实施方案中，将储存室阵列断裂成离散的颗粒，每一颗粒含有相同数目的储存室，如单个储存室、2个储存室、3个储存室、4个储存室、5个储存室、6个储存室、7个储存室、8个储存室、9个储存室或10个储存室。在其它实施方案中，将阵列断裂成离散的颗粒，其中每个颗粒具有1-10个储存室。在包括不止一个储存室的颗粒中，颗粒的不同储存室可以包括释放不同治疗或诊断剂的不同药芯，或者每个储存室可以包括相同的治疗或诊断剂用于向颗粒外扩散。
[0063]关于如何制备本发明颗粒的上述说明只是示例性的，不应视为以任何方式限制本发明的范围，因为各种组合物是所属领域技术人员熟知的。特别是，可以改变颗粒的制备方法以适应选定的治疗剂种类、多孔硅特性和聚合物。视情况可以互换过程的步骤顺序以获得本发明的颗粒。
[0064]本发明的方法包括对患者施用本发明的颗粒。在某些实施方案中，本发明提供例如通过对患者受控和持续施用治疗或诊断剂来递送药剂的方法。用在本文中的术语施用表示用于使颗粒接触患者的配置、插入、注入、植入或任何其它的手段。可基于包括药剂的有效量和物相、药剂类型和优选施用部位在内的多种因素选择施用途径。治疗患者(例如哺乳动物生物体)以获得所需的局部或全身性生理或药理效果的方法包括对患者施用本发明的缓释药物递送颗粒，并使得药剂 从所述颗粒中洗脱并与患者的细胞或组织进行直接接触。
[0065]可以通过所属领域中已知的任何施用途径对患者施用本发明的药物递送颗粒。这种施用途径包括眼内、口服、皮下、肌内、腹膜内、鼻内、经皮施用进入脑部，包括颅内和硬膜内施用进入包括踝、膝、髋、肩、肘、腕在内的关节，直接进入肿瘤等。在某些实施方案中，一次可以施用一个或多个颗粒，如2个或更多个颗粒、数十个颗粒或数百个颗粒。
[0066]本发明的药物递送系统特别适合直接植入眼睛的玻璃体和应用于人工晶状体。
[0067]对于局部药物递送，可以例如通过注射器或手术植入在作用部位或附近插入颗粒。在某些实施方案中，本发明的颗粒在治疗眼部病症、原发肿瘤、风湿和关节病症及慢性疼痛中用于进行局部药物递送。
[0068]对于全身缓解来说，可以通过皮下、肌内、动脉内、鞘内或腹腔内施用植入颗粒。在某些实施方案中，本发明的颗粒用于提供持续的全身水平和避免过早的代谢。此外，这种颗粒可口服施用。
[0069]在某些实施方案中，治疗剂经数小时或者数天的过程从本发明的颗粒中释放。在某些实施方案中，治疗剂经至少约一小时、约2小时、约3小时、约5小时、约10小时、约15小时、约20小时、约I天、约2天、约5天、约10天、约15天或至少约20天的过程从颗粒中释放。在某些实施方案中，治疗剂经数周、数月或数年的释放，如约I周、约2周、约4周、约6周、约8周、约3个月、约4个月、约6个月约9个月或约I年。
[0070]在本发明的一个实施方案中，可以制备含氟轻松为有效药剂的眼部颗粒，所述有效药剂的治疗有效量可减少或防止眼部新血管形成。当经手术植入眼睛的玻璃体时，这种颗粒可用于有效地防止和抑制眼部新血管形成、水肿或炎症。这种颗粒可以在治疗完成后留在玻璃体中以生物降解。这些颗粒中的优选氟轻松用量范围在约0.01mg至约15mg。更优选地，这种颗粒含有约0.1mg至约6mg氟轻松。这些范围可在数小时到许多天的时间中提供氟轻松的缓释。按本发明优选的可透过性密封是由聚乙烯醇形成的，所述聚乙烯醇优选是交联的。
[0071]实施例
[0072]储存室的制造[0073]通过一般硅微制造、特别是微机电系统(MEMS)领域技术人员已知的标准方法制造大块硅片中的储存室。这种工艺技术可见于诸如“VLSI Technology's.M.Sze pp676，第二版,McGraw Hill, 1988 年)和“An Introduction to Microelectromechanical SystemsEngineering”(pp265,Artech House Inc., 2000年)的出版物中。图5描述经微加工以产生不同直径孔的电子级硅板。
[0074]娃片的直径范围在75_350mm,如直径为150mm、200mm或300mm。它们可以是高度p型的片，电阻率在0.1-0.001 ohm/cm范围内。制造的开始是将电绝缘材料沉积到所述片的抛光最好的面上并进行光刻图案化。这一材料用作蚀刻掩模，通常是氮化硅、氧化硅或特定的聚合物。
[0075]通过UV光刻及然后在例如基于氢氟酸的溶液中蚀刻将适合产生圆筒形储存室阵列的图案转移到掩膜材料(通过PECVD沉积的0.3-0.5微米厚的无定形氮化硅)当中。然后用图案化的覆盖物为蚀刻掩模进行随后的暴露硅的蚀刻。这是通过湿法或干法蚀刻技术进行的。湿法蚀刻的一个例子是在80-85°C下用浓KOH(30-40重量％ )。干法蚀刻技术的例子有反应性离子刻蚀(RIE)或离子束刻蚀(IBE)。采用这些定向蚀刻技术可以在每个经处理的片中实现数百到数千或储存室。在优选的实施方案中，处理0.725mm厚度的200mm直径片产生以下尺寸的圆筒形储存室阵列:内径250微米，长度725微米。改变片中储存室的空间排列和间距以得到用于随后将片切成单个或多个颗粒形式的储存室颗粒的足够的机械强度。
[0076]储存室壁的多孔化
[0077]通过将电绝缘且耐HF的材料浸溃到储存室阵列当中对大孔膜形式的微加工片进行平坦化。然后在合适的电化学池中对平坦化片进行长时间的电化学蚀刻(阳极氧化”)，以便将剩余硅(储存室壁)转化成中孔形式。这个过程经过了深入的研究，并且已经例如由 Halimaoui 在“Properties of Porous Silicon pp405 (IEE1997 年，L.T.Canham 编辑)，，中综述。已知当在基于HF的溶液中对硅进行阳极偏压时形成中孔硅。电解质向微加工储存室体积当中的流入受到它们的暂时性填充的阻止。这迫使所有的流垂直于片表面流过剩余的硅。
[0078]恰当穿过图案化片的多孔化通常在含氢氟酸和表面活性剂的电解质中需要电流密度在5-500mA/cm2范围内，持续时间在2_5小时，最佳蚀刻条件取决于片的预图案化和蚀刻阵列设计。一旦充分多孔化，则通过不溶解中孔硅的溶剂除去平坦剂。
[0079]储存室壁的部分稳定化
[0080]HF蚀刻的中孔膜具有硅烷表面化学性质。通过受控的氧化步骤将这转化成氧化硅表面。这可以是热氧化，如在500-800°C空气中进行10分钟到5小时的时间，如在700°C下进行30分钟。或者可以通过利用另外的氧化性气体环境，或者通过化学氧化剂，如水、过氧化氢、胺或臭氧。
[0081] 药物载入储存室
[0082]可以通过常规的制药技术或较新的微技术用药物填充储存室阵列。前者的例子包括利用毛细管力的方法，如溶剂技术或喷墨印刷和微注射技术。在后者的情况下，设计注射器阵列并对齐以匹配储存室的设计，并保证从每一微加工的储存室的一个喷嘴中的大规模平行注射。
[0083]微胶囊分离
[0084]上述微机械加工过程可包括浅沟槽蚀刻步骤以确定要通过受控的断裂将片微胶囊分成大量离散颗粒的位置并协助其实施。或者，可以例如在标准的高精度自动切割机中将片锯成微胶囊。
[0085]释放研究
[0086]将分离的阵列浸在37°C磷酸盐缓冲液中(pH7.4)。定期取样并更换新鲜的缓冲液，通过高效液相色谱法(HPLC)确定药物释放速率。将释放速率与由不可降解的管(聚酰亚胺)或可生物降解的形式(聚-L-乳酸)制成的Iluvien型颗粒的释放速率进行比较(图6和8)。以扩散孔的每单位表面面积的释放速率作图，发现其是线性的(图7)。
[0087]以引用的方式并入
[0088]本文中提到的所有出版物和专利均据此以引用的方式全文并入，就如同具体并单独地指出将每一单独的出版物或专利以引用的方式并入一样。若有冲突时，以本申请(包括任何本文中的定义)为准。
[0089]等效方式
[0090]所属领域技术人员无需进行超出常规的实验便可认识到或能够确定出本文中所述的本发明的具体实施方案的多种等效方式。这类等效方式旨在由以下的权利要求所涵
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【权利要求】
1.一种可生物降解的药物洗脱颗粒，包括: 多孔硅主体； 形成在所述多孔硅主体内并具有至少一个通往所述主体外部的开口的储存室； 所述储存室内的药芯，其中所述药芯包含治疗或诊断剂；和 设置在所述至少一个开口之上的药剂可透过性密封。
2.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述药剂可透过性密封提供所述药剂的缓释。
3.根据权利要求1或2所述的颗粒，其中所述颗粒具有至少两个通往所述主体外部的开口和设置在所述至少两个开口之上的药剂可透过性密封。
4.根据权利要求3所述的颗粒，其中所述颗粒具有多个通往所述主体外部的开口和一个或多个覆盖所述多个开口中的每一个的药剂可透过性密封。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒的至少一个尺寸小于1mm。
6.根据权利要求5所述的颗粒，其中所述颗粒的至少一个尺寸为20-600微米。
7.根据权利要求6所述的颗粒，其中所述颗粒的至少一个尺寸为100-500微米。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的颗粒，其中所述主体的多孔硅是大孔的。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的颗粒，其中所述主体的多孔硅是中孔的。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的颗粒，其中所述主体的多孔硅是微孔的。
11.根据权利要求ι-?ο中任一项所述的颗粒，其中所述主体的多孔硅对治疗或诊断剂的通过基本上是不可透过性的。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的颗粒，其中所述多孔硅主体的孔隙度为20%至70%。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的颗粒，其中所述药芯包含0.01至50mg的所述药剂。
14.根据权利要求13所述的颗粒，其中所述药芯包含0.05至20mg的所述药剂。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的颗粒，其中所述药芯包含治疗剂。
16.根据权利要求15所述的颗粒，其中所述治疗剂用于治疗或预防眼病症。
17.根据权利要求16所述的颗粒，其中所述治疗剂是氟轻松。
18.根据权利要求1-14中任一项所述的颗粒，其中所述药芯包含诊断剂。
19.根据权利要求18所述的颗粒，其中所述诊断剂用于眼科用途。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的颗粒，其中所述药芯包含聚乙烯醇。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的颗粒，其中所述药剂可透过性密封包括聚乙烯醇。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒在患者体内可部分地生物降解。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒在患者体内可完全地生物降解。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒的使用期限为约I个月。
25.根据权利要求1-23中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒的使用期限为约I年。
26.—种制造可生物降解的多孔硅颗粒的方法，包括: 提供硅片，在所述片上沉积用作蚀刻掩模的材料并形成图案， 在所述片中蚀刻多个储存室， 向所述硅基片当中引入孔， 用包含治疗或诊断剂的药芯填充所述储存室，以及 用药剂可透过性密封覆盖所述储存室。
27.根据权利要求26所述的方法，其中在所述片中蚀刻多个储存室是在向所述硅片当中引入孔之前进行的。
28.根据权利要求26所述的方法，其中向所述硅片当中引入孔是在于所述片中蚀刻多个储存室之前进行的。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所述药剂可透过性密封包括聚合物。
30.根据权利要求26-29中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括通过以受控的方式分割将所述片细分成许多离散的颗粒。
31.一种用于在患者中获得所需的局部或全身性生理或药理效果的组合物，所述组合物包含权利要求1-25中任一项所述的缓释药物递送颗粒。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中在施用后药剂从所述颗粒中洗脱并与所述患者的细胞或组织进行直接接触。
33.根据权利要求31所述的组合物，其用于在单次施用中施用多个颗粒。
34.根据权利要求31所述的组合物，其中所述组合物适于眼内施用。
【文档编号】A61K49/00GK103494765SQ201310361558
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2010年5月4日 优先权日:2009年5月4日
【发明者】P·阿什通, H·郭, J·陈, L·坎汉姆 申请人:普西维达公司