生物可降解药物洗脱支架及其制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及至少包含了一种治疗剂融入至少一种生物可降解的聚合物内的生物可降解药物洗脱支架。融入其中的治疗剂可缓慢释放药物。药物释放的速度可是以控制的。发明的医疗设备至少包含了一种被融入到(至少)一种生物可降解的聚合物内的治疗剂。该治疗剂至少有一部分是由结晶体构成的。
[0002]本发明发现借助挤出或注射成形过程至少可将一种治疗剂融入到(至少)一种具有生物相容性的聚合物内，从而获得随后制作可药物洗脱支架的固体管状物。本发明还发现被融入到这种含药聚合物管道内的治疗剂至少有一部分是由结晶体构成。
[0003]本发明进一步提供了制作诸如含有抗肿瘤制剂与免疫抑制剂的药物缓释支架等可植入的含药生物可降解的医疗设备的方法。本发明同时还发现这类医疗设备中融入了可有效抑制、避免与/或延迟诸如体内再狭窄等高增殖状态发生的药物或药物组合。因此，本发明提供了一种包含一种被被融入到(至少)一种具有生物相容性的聚合物内的抗肿瘤制剂与免疫抑制剂的可植入的含药医疗设备以及其它辅助设备等。本发明进一步提供了与发明相符的融入了至少一种治疗剂的医疗设备与其它药物输送或洗脱系统及其使用方法。
[0004]一方面，本发明涉及了一种包含至少一种被融入到(至少)一种具有生物相容性的聚合物内的治疗剂的含药可植入的医疗设备。这里所使用的药物是指可缓慢释放的免疫抑制剂、抗肿瘤制剂与两种制剂的混合物(譬如至少不低于5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间)。
在部分实施例中，合适的免疫抑制剂是指西罗莫司、前体药物或类似物。在部分实施例中，合适的免疫抑制剂选自佐他莫司、他克莫司、依维莫司、百维林莫司、批美莫司、苏普瑞林莫司、西罗莫司、TAFA 93、恩拉霉素、神经营养剂或上述物质的混合物或类似物。在部分实施例中，合适的免疫抑制剂是指紫杉醇、前体药物或其它类似物。在部分实施例中，合适的抗肿瘤制剂选自卡钼、长春瑞滨、阿霉素、吉西他滨、放线菌素D、顺钼、喜树碱、5氟尿嘧啶、环磷酰胺、1-β -D-阿拉伯呋喃糖基盐酸胞嘧啶或上述物质的混合物或类似物。
在部分实施例中，与发明相符的融入到具有生物相容性的聚合物内的治疗剂进一步包括一种或多种抗血栓制剂、抗增殖制剂、抗炎症制剂、抗迁移制剂、影响胞外基质生成与组织的制剂、抗有丝分裂制剂、麻醉剂、抗凝剂、血管细胞生长促进剂与抑制剂、降胆固醇剂、血管舒张剂与/或内源性血管活性机制的干预制剂。譬如，在部分实施例中，免疫抑制剂与抗肿瘤制剂混合物中两者的质量比介于I:99与99:1之间(譬如10:90、20:80、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、80:20与90:10等)。在部分实施例中，抗肿瘤制剂与免疫抑制剂的质量比约为1:1 (譬如50:50)。在部分实施例中，抗肿瘤制剂与免疫抑制剂的的数量介于 0.1 μ g/mm2到 5 μ g/mm2之间(譬如 0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、
2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6 与 4.8μ g/mm2)。
[0005]在部分实施例中，适用于本发明的聚合物包含生物可降解的聚合物。在部分实施例中，采用聚酯作为生物可降解的聚合物。在部分实施例中，合适的聚酯聚合物包括但不限于聚乙丙交酯(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚L乳酸(PLLA)、聚D，L-乳酸(PDLA)、聚乙交酯(PGA)、聚D，L-乙交酯以及上述物质的混合物。在部分实施例中，与发明相符的聚合物进一步包含磷酸钙。在部分实施例中，合适的磷酸钙包括但不限于无定形磷酸钙(ACP)、磷酸二钙(DCP )、磷酸三钙(TCP )、羟基磷灰石五钙(HAP )、磷酸四钙一氧化碳(TTCP )与上述物质的混合物。在部分实施例中，生物可降解的聚合物与磷酸钙的质量比介于1:99与99:1之间(譬如 10:90、20:80、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、80:20 与 90:10 等)。
[0006]在部分实施例中，适用于本发明的聚合物包含不生物可降解的聚合物。在部分实施例中，合适的不生物可降解的聚合物包括但不限于聚甲基丙烯酸正丁酯(PBMA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(PEVA)、聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯)(SIBS)与上述物质的混合物。
[0007]在部分实施例中，免疫抑制剂、抗肿瘤制剂与抗血栓制剂位于同一层面。在部分实施例中，免疫抑制剂、抗肿瘤制剂与抗血栓制剂位于不同的层面。
另一方面，本发明提供了制作可植入的含药医疗设备的方法，更具体地说，是一种含药的生物可降解的支架。该方法由以下步骤构成:药物一聚合物复合物的合成、含药聚合复合物管道的成形、聚合物与药物的分子取向与支架的激光切割等。在部分实施例中，采用了各种纳米技术使可复合的聚合物及药物结晶，随后通过挤压或注射成形将温度介于聚合物熔点(至少不低于聚合物熔点温度)与被封装的药物熔点之间的药物聚合物复合物挤压成包含药物的管状物。在其中一个实施例中，会在开始挤压或注射成形之前事先将纳米颗粒大小的聚合物与药物混合，然后经由挤压机将温度介于聚合物熔点与药物熔点之间的混合物挤压形成固化的含药管状结构。在另一个实施例中，借助挤压机中的下游进料器将纳米颗粒大小/结晶的药物添加到已熔化的聚合物中。在一个理想的实施例中，借助多层挤压技术可将两种以上的治疗剂添加到与聚合物相同的层面上或与管状物不同的层面上。
[0008]在部分实施例中，为了提高管状物的机械强度与药物的结晶度，会使用中空成型技术对管状物进行进一步的径向与轴向变形，从而确定聚合物与药物分子的方向。变形后的管状物会依据支架设计方案采用激光进行切割。
【背景技术】
[0009]在美国，自1900年以来，因冠状动脉疾病(CAD)而病逝的人数高居各类疾病致亡总人数的首位。该疾病成为美国人民健康的头号杀手。尽管医疗技术在不断地进步，该类疾病依然是导致西方人病逝的最为普遍的原因。对于CAD的治疗，目前较为普遍采用药物洗脱支架(DES)。DES不仅可以增加操作上的成功机率，而且因可降低进行紧急冠状动脉搭桥手术(CABG)的需求而使得操作变得更加安全。因此，在美国，大约两百万冠状动脉介入治疗的案例(PCL)中支架的使用率超过了 85%。每年手术的直接总费用超过了两亿美元。尽管对DES的使用较为普遍，但依然存在着诸如需要长期进行花费高昂的抗血小板治疗及血管内金属残留等缺陷。冠状动脉支架在术后提供支撑作用所需的时间不会超过六个月。然而，由于支架依然留存于血管内部，因此有可能引发潜在的长期并发症。另外，残留的金属支架阻止了血管恢复到自然状态，进而无法进行内皮的修复与动脉的重塑。目前的DES存在以下两大问题:
支架内再狭窄(ISR):支架内再狭窄(ISR)是指在植入支架之后被撑开的动脉重新变得狭窄。导致这一现象最重要的原因在于内膜的增殖反应。这里的内膜是指血管内腔由结缔组织与平滑肌细胞(SMC)组成的细胞层。ISR —直都是PCI中最大的问题。最近才面世的DES成功解决了这一难题。起初，在进行了球囊扩张术之后的六个月内，再狭窄率达到了50%以上。支架的植入将这一概率下降到20 — 30%，甚至低于10%。但是，若病人的血管较小或患有糖尿病及动脉扩张等方面的疾病，ISR的发生率依然出奇地高(裸金属支架的ISR发生率介于30 - 60%之间，而DES则介于6 - 18%之间)。
[0010]血栓症:尽管植入DES之后再狭窄这一临床问题的发生率接近10%，但是可以通过反复植入DES这一方法加以解决。目前最大的问题就是支架的植入会导致血栓的形成。一旦形成血栓，极有可能导致心肌梗塞甚至猝死。在植入支架的早期(植入后的30天内)，无论是裸金属支架(BMS)还是DES (9)，血栓形成的发病率基本相同。但是，如支架的植入时间在12个月以上，与后者，即DES相关联的血栓症发病率明显高于前者(10-13)。个中的原因在于提前终止了抗血小板的治疗。虽然人们对因支架植入的时间过长而导致的血栓形成的发病机理不是十分了解，但基本可以确定因抗增殖治疗引起的延期内皮化与不可腐蚀的聚合体联合导致了超敏反应。这个过程中，还可能存在未能洗脱的有效残留药物的影响(14)。
一方面，为了杜绝后期血栓并发症的发生，就需要在降低高危病人再狭窄发生率的同时确保治疗效果；另一方面，为了使该设备能够治愈更多病情复杂的病人，就需要加快产品输送的速度。这就是新兴技术所面临的挑战。当前，针对上述目的，研究人员陆续开发出了各种新型支架，有采用生物可降解的聚合物涂装的，也有不附带任何聚合物的。另外，在抑制增殖的同时可提高内皮化的新的生物制剂也问世了。这类制剂可单独使用也可结合上述研究成果搭配使用(15)。从近期Abbott’ s ABSORB实验的正面数据来看(16)，可完全生物降解的支架(BDS)在临床上被证实成为新一代的DES。
采用生物可吸收与降解的材料制作的临时支架具有一系列的优点。传统的生物可吸收或降解的支架制作材料会随着时间的推移有助于实施诸如在发生再狭窄的情况下重新在原来植入了支架的地方再次植入支架或插入一段人造血管等介入性操作。而且，比起让动脉壁形成固定几何形状的金属支架，新一代的生物可吸收与降解的支架为血管再造创造了条件。除了无需手术摘除支架的优势之外，生物可吸收与降解的材料具有优异的生物相容性。这一特点在与常规的具有生物相容性的金属对比时就显得尤为突出。这类新型支架另一大特色就是其机械性能是可以进行设计的，以此大大降低了支架本身的硬度。这一点金属支架是无法做到的。由于强度过大，金属支架往往会损伤血管或内腔。有关新型的生物可降解的支架的例子，编号为5，957，975与10/508，739的美国专利与专利申请中有提及。上述专利在此作为参考文件整体引用。表I借助非生物降解支架对比了可完全生物降解支架潜在的优点。
[0011]然而，对于目前所有市面上有售的DES