高分子生物陶瓷复合纳米颗粒生物可降解支架及其制作方法
【专利说明】高分子生物陶瓷复合纳米颗粒生物可降解支架及其制作方法发明领域
[0001]本发明涉及到至少融入一种生物可降解的聚合物内的生物陶瓷纳米颗粒所构成的生物可降解支架。融入其中的生物陶瓷纳米颗粒可改善该生物可降解聚合物的生物相容性，改变其生物降解率吧并增强其机械性能。
[0002]本发明发现借助挤压或注射成形过程至少可将一种生物陶瓷纳米微粒融入到多个具有生物相容性的聚合物内，并形成管状结构，方便随后的生物可降解支架的制作。本发明还发现这种管状成品具有良好的生物相容性，可以增强机械性能并且改善降解速度。
[0003]本发明还提供了采用高分子生物陶瓷复合体制作可植入的生物可降解医疗设备的方法，例如制成能有效控制治疗药物持续释放的生物可降解的支架。本发明同时还发现采用这种发明制造的高分子纳米颗粒复合体医疗设备具有极高的生物相容性、良好的生物降解率以及增强的设备径向强度。因此，本发明提供一个融入至少一种生物相容性良好的生物陶瓷纳米颗粒与可降解聚合物构成的可植入医疗设备以及其它辅助设备。依据发明及其制作方法，本发明还提供了融入至少一种生物陶瓷纳米颗粒的医疗设备。
一方面，本发明涉及到纳米颗粒增强型可植入医疗设备，这种设备是包含有至少一种生物陶瓷纳米颗粒融入到多种生物相容性好的聚合物。融入其中的纳米颗粒有助于提高设备的生物相容性、改善设备的降解率，同时增强设备的机械性能。
在某些实施例中，合适的生物陶瓷纳米颗粒选自于磷酸钙家族，包括但不限于无定形磷酸钙(ACP )、磷酸二钙(DCP )、磷酸三钙(TCP )、羟基磷灰石五钙(HAP )、磷酸四钙一氧化碳(TTCP)等，以及上述物质的组合物质或同等磷酸钙类的化学物质。
[0004]在某些实施例中，适用于本发明的聚合物包含生物可降解的聚合物。在某些实施例中，采用聚酯作为生物可降解的聚合物。在某些实施例中，合适的聚酯类聚合物包括但不限于聚乙丙交酯(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚L乳酸(PLLA)、聚D，L-乳酸(PDLA)、聚乙交酯(PGA)、聚D，L-乙交酯以及上述物质的混合物。
[0005]另一方面，本发明提供了制作纳米颗粒融入的可植入医疗设备的方法，更具体地说，是一种制作生物可降解支架的方法，包括聚合纳米颗粒复合物的合成、聚合纳米颗粒复合物管的成形、聚合及纳米颗粒分子取向与支架的激光切割等。在某些实施例中，采用各种纳米技术使可复合的聚合物及纳米颗粒结晶，同时通过挤压或注入位于聚合物熔点以上的聚合纳米颗粒复合物挤压出纳米颗粒管道。在其中一个实施例中，会在开始挤压或注入之前事先将纳米颗粒大小的聚合物与纳米颗粒混合，然后经由挤压机将温度高于聚合物熔点的混合物挤压形成固化的管道结构。
在某些实施例中，为了提高管道的机械强度与颗粒的结晶度，会使用中空成型技术对管道进行进一步的径向与轴向变形，从而确定聚合物与纳米颗粒分子的方向。变形后的管道会依据支架设计方案采用激光进行切割。发明背景
在美国，自1900年以来，因冠状动脉疾病(CAD)而病逝的人数高居各类疾病致亡总人数的首位。该疾病成为美国人民健康的头号杀手。尽管医疗技术在不断地进步，该类疾病依然是导致西方人病逝的最为普遍的原因。对于CDA的治疗，目前较为普遍采用药物洗脱支架(DES)。DES不仅可以增加操作上的成功机率，而且因可降低进行紧急冠状动脉搭桥手术(CABG)的需求而使得操作变得更加安全。因此，在美国，大约两百万冠状动脉介入治疗的案例(PCL)中支架的使用率超过了 85%。每年手术的直接总费用超过了两亿美元。尽管对DES的使用较为普遍，但依然存在着诸如需要长期进行花费高昂的抗血小板治疗及血管内支架残留等缺陷。冠状动脉支架在术后提供支撑作用的时间不会超过六个月。然而，由于支架依然位于血管内部，因此有可能引发潜在的长期并发症。另外，残留的金属支架阻止了血管恢复到自然状态，进而无法进行内皮的修复与动脉重构。这些缺点导致当前的DES存在两个主要的问题，一是支架内再狭窄；另一个则是晚期血栓形成。
[0006]支架内再狭窄(ISR)是指在植入支架之后被撑开的动脉重新变得狭窄。导致这一现象最重要的原因在于内膜的增殖反应。这里的内膜是指血管内腔由结缔组织与平滑肌细胞(SMC)组成的细胞层。ISR —直都是PCI中最大的问题。最近才面世的DES成功解决了这一难题。起初，在进行了球囊扩张术之后的六个月内，再狭窄率达到了 50%以上。支架的植入将这一概率下降到20 - 30%，甚至低于10%。但是，若病人的血管较小或患有糖尿病及动脉扩张等方面的疾病，ISR的发生率依然很高(裸金属支架的ISR发生率介于30 - 60%之间，而DES则介于6 — 18%之间)。
[0007]血栓形成:尽管植入DES之后再狭窄这一临床问题的发生率接近10%，但是可以通过反复植入DES这一方法加以解决。目前最大的问题就是支架的植入会导致血栓的形成。一旦形成血栓，极有可能导致心肌梗塞甚至猝死。在植入支架的早期，无论是裸金属支架(BMS)还是DES，血栓形成的发病率基本相同。但是，如支架的植入时间在12个月以上，与后者DES相关的血栓形成发病率明显高于前者，其中的原因在于提前终止了抗血小板的治疗。虽然人们对因支架植入的时间过长而导致的血栓形成的发病机理不是十分了解，但基本可以确定是因为抗增殖治疗引起的延迟内皮化与不可降解的聚合物涂层联合导致了超敏反应。这个过程中，还可能存在有效药物未能完全洗脱而致残留的影响。
一方面，为了防止晚期血栓形成并发症的发生，就需要在降低高危病人再狭窄发生率的同时确保治疗效果；另一方面，为了使该设备能够治愈更多病情复杂的病人，就需要改善产品的输送系统。这就是新兴技术所面临的挑战。当前，针对上述目的，研究人员陆续开发出了各种新型支架，有采用生物可降解的聚合物涂层的支架，也有无负载任何聚合物的支架设备。另外，在抑制增殖的同时可改善内皮化的新型生物制剂也已问世。这类制剂可单独使用也可结合上述研究成果搭配使用。从近期Abbott’ s ABSORB实验的正面数据来看，完全生物可降解的支架(BDS)在临床上被证实成为新一代的药物洗脱支架。
采用生物可吸收与降解的材料制作的临时支架具有一系列的优点。传统的生物可吸收或降解的支架制作材料会随着时间的推移有助于实施诸如在原来位置发生再狭窄的情况下重新植入支架或插入一段人造血管等介入性操作。而且，比起让动脉壁形成固定几何形状的金属支架，新一代的生物可吸收与降解的支架为血管重塑创造了条件。除了无需手术摘除支架的优势之外，生物可吸收与降解的材料具有优异的生物相容性。这一特点在与常规的生物相容性金属对比时就显得尤为突出。这类新型支架另一大特色就是其机械性能是可以进行设计的，以此大大降低了支架本身的硬度。这一点金属支架是无法做到的。由于强度过大，金属支架往往会损伤血管或内腔。新型生物可降解支架在编号为5，957，975的美国专利及编号为10/508,739的美国专利申请中也有提及。在此作为参考文献整体引用。表I借助非生物降解支架对比了可完全生物降解支架潜在的优点。
[0008]包括聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)及其共聚物PLGA在内的生物可降解的聚酯类聚合物是目前用于制作BDS的主要材料。聚酯类聚合物的优势在于其降解产物可通过三羧酸循环中酶的作用被转化成为水与二氧化碳，并最终通过呼吸系统排出体外。尽管如此，生物可降解的支架依然存在如下几个主要问题:1)在聚合物降解过程中不断累积的酸性代谢产物容易引发血管壁严重的炎症反应，从而导致比金属支架更为严重的再狭窄。2)由于径向支撑力不足，不能充分支撑回缩的血管壁，从而使血管发生弹性回缩。单纯的聚合物支架还存在以下局限性:射线可透性可以使其准确定位，但同时也限制了支架的机械性能。为了解决这两个问题，就需要增厚支架的支柱，而增厚的支柱又会对其外形与输送性能提出了更高的要求。
[0009]综上所述，本发明提供了一个采用生物可降解的聚合物一生物陶瓷纳米颗粒复合物制作的生物可降解的支架系统。该系统具有较强的机械性能、良好的生物相容性与可调节的降解速率。
发明概要
[0010]一方面，本发明提供了一个采用聚合物一生物陶瓷纳米颗粒复合物制作的生物可吸收的支架。在该支架中，至少有一种生物陶瓷纳米颗粒融入到至少一种生物可降解聚合物当中，更准确地说，是一种生物可降解的聚酯类聚合物。融入该生物可降解的聚合物内的生物陶瓷纳米颗粒包括但不限于无定形磷酸钙(ACP)、磷酸二钙