一种抗血管钙化可降解载药涂层支架的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗血管钙化可降解载药涂层支架的制备方法，以医用金属血管支架为基体，采用超声雾化喷涂技术将溶蚀型高分子材料与抗血管钙化药物复合物涂覆于血管支架材料表面，干燥灭菌获得具有钙磷代谢药物缓释型药物释放涂层的血管支架。本发明方法制备的抗血管钙化功能药物涂层血管支架具有优良的预防和阻碍血管钙化发生的能力，对于减轻血管动脉粥样硬化的并发症具有疗效，同时有效地降低了可降解血管支架所导致的潜在的引起血管钙化的风险。
【专利说明】
一种抗血管钙化可降解载药涂层支架的制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及生物医学材料，尤其是一种制备具有抗血管钙化可降解载药涂层支架的技术领域。
【背景技术】
[0002]心脑血管病损狭窄是致死性心脑血管疾病并发症的最主要病因。国际上心脑血管疾病患者目前的死亡人数为1700万/年，居人类疾病死亡的第一原因。经皮冠状介入治疗可以恢复狭窄血管中血液的正常流通，是临床上进行动脉粥样硬化治疗的主要方式。近三十年来，心脑血管疾病介入治疗由早期单纯球囊扩张术、裸金属支架发展到目前的药物洗脱血管支架，及未来的可降解血管支架，使血管的再狭窄率由60%降到10%以下。然而，目前临床应用中的金属裸支架和药物洗脱支架还常伴有一系列并发症，包括血栓、支架再狭窄、炎症反应等。可降解支架在帮助血管功能恢复的同时，支架本身可彻底降解吸收从而极大程度上减轻了支架植入并发症的产生，因此，完全降解的血管支架已经成为目前血管支架领域国内外研究发展的主流方向和重要目标之一。
[0003]美国雅培公司发展出全降解的聚乳酸血管支架，已经获得欧洲CE认证。还有Igak1-Tamai聚乳酸支架、REVA聚碳酸酯支架、IDEAL多聚酸酐支架、StanzaTM PLGA支架等正在研发或临床试验中。但聚合物血管支架存在强度显著低于金属支架，介入后早期回缩、局部炎症反应较强、支架尺寸较大而不宜用于较小血管及复杂血管等限制。可降解金属血管支架是近年来发展起来的新领域，主要包括镁基合金、铁基合金及锌合金血管支架，由于其强度较高、较好的塑性变形能力和支撑能力、较好的生物相容性，成为血管支架研究的新的热点。但在可降解支架前期的动物和临床试验预研中，研究者发现金属在体内环境降解的过程中，会影响细胞内外的钙磷代谢，从而促进或加速血管钙化的发生。这对于血管功能的恢复带来了不利的影响，同时也限制和阻碍了可降解金属支架的进一步应用。
【发明内容】
[0004]鉴于现有技术的上述不足，本发明的目的是提供一种新颖、简单的方法制备出具有抵抗血管钙化的功能药物涂层，以减轻或消除可降解血管支架在使用过程中导致血管钙化的问题，以获得对于减轻血管动脉粥样硬化的并发症具有疗效，在心血管植入介入器械特别是心血管支架中的可降解金属支架。
[0005]发明目的是通过以下手段实现的:一种抗血管钙化可降解载药涂层支架的制备方法:以医用金属血管支架为基体，采用超声雾化喷涂技术将溶蚀型高分子材料与抗血管钙化药物复合物涂覆于血管支架材料表面，干燥灭菌获得具有钙磷代谢药物缓释型药物释放涂层的血管支架。
[0006]其具体步骤包含:
[0007]A、药物复合物的制备:将溶蚀型高分子材料与抗血管钙化药物混合互溶于二氯甲烷中形成悬浊液；
[0008]B、将A所得药物复合物喷涂于血管支架材料表面:采用超声雾化喷涂技术将合成的抗血管钙化药物涂层涂覆于血管支架材料表面，干燥灭菌即得;血管支架基质主要包括但不限于不绣钢、钴铬钼合金、镁合金、铁、锌合金、钨合金。
[0009]采用本发明的方法使可降解血管支架材料表面涂覆具有抗血管钙化的可降解药物涂层，其显示出优良的预防和阻碍血管钙化发生的能力，对于减轻血管动脉粥样硬化的并发症和可降解金属的并发症具有疗效，大大地提高了可降解血管支架植入的成功率和治疗效果。
[0010]本发明方法的优点可归纳为:
[0011]1、通过调控溶蚀型可降解高分子的降解行为，影响可降解金属支架的腐蚀降解速度，调节金属离子在血管位置的浓度，避免血管细胞内外钙磷代谢的失常。
[0012]2、溶蚀型可降解高分子在降解过程中，有效地长期释放抗血管钙化药物，其可阻碍细胞内外钙磷代谢的失常，避免血管钙化。对于有钙化病变的血管可以防止其进一步恶化。能从根本上改善可降解支架的生物相容性。
[0013]同时此种抗钙化可降解药物涂层，仅采用简单的超声喷涂技术在支架表面构建，其制备过程，操作简单方便，也无须昂贵的专用设备，制备成本低，容易普及。
【具体实施方式】
[0014]—种制备具有抗血管钙化可降解载药涂层支架的技术，其步骤为:
[0015]A、二磷酸盐福美善(阿仑磷酸钠)、PTMC药物高分子溶液的制备
[0016]将?了1^(-(0)0012012012-0)11-)与福善美的混合物(质量比为9:1)分别溶解到二氯甲烷中，用磁力搅拌器搅拌使其充分溶解，配制成0.5%(体积比)的混合溶液。
[0017]B、镁基血管支架表面药物涂层的制备
[0018]镁基血管支架固定在转速为120r/min的旋转金属针头上，金属针头以0.254cm/s速度左右移动，保证镁支架表面的喷涂完整；A所得溶液装在注射推进器中，注射器以1.2ml/min的速度推进，喷头处有高频率振动的金属探头，溶液被振动成雾化状态，并喷涂到镁支架上，雾化的PTMC溶液迅速蒸发，在镁支架表面形成一层均匀的高分子载药膜。
[0019]该抗血管钙化功能药物涂层血管支架具有优良的预防和阻碍血管钙化发生的能力，对于减轻血管动脉粥样硬化的并发症具有疗效，同时有效地降低了可降解血管支架所导致的潜在的引起血管钙化的风险。
[0020]实施例2
[0021]—种制备具有抗血管钙化可降解载药涂层支架的技术，其步骤为:
[0022]A、钙离子通道抑制剂西那卡塞(Sensipar)、PTMC药物高分子溶液的制备
[0023]将?了1^(-(0)0012012012-0)11-)与西那卡塞的混合物(质量比为9:1)分别溶解到二氯甲烷中，用磁力搅拌器搅拌使其充分溶解，配制成0.5%(体积比)的混合溶液。
[0024]B、镁基血管支架表面药物涂层的制备
[0025]镁基血管支架固定在转速为120r/min的旋转金属针头上，金属针头以0.254cm/s速度左右移动，保证镁支架表面的喷涂完整；A所得溶液装在注射推进器中，注射器以1.2ml/min的速度推进，喷头处有高频率振动的金属探头，溶液被振动成雾化状态，并喷涂到镁支架上，雾化的PTMC溶液迅速蒸发，在镁支架表面形成一层均匀的高分子载药膜。
[0026]该抗血管钙化功能药物涂层血管支架具有优良的预防和阻碍血管钙化发生的能力，对于减轻血管动脉粥样硬化的并发症具有疗效，同时有效地降低了可降解血管支架所导致的潜在的引起血管钙化的风险。
[0027]实施例3
[0028]A、磷酸盐结合剂Sevelamer、PTMC药物高分子溶液的制备
[0029]将?了]\^(-(0)0012012012-0)11-)与36￥61311^的混合物(质量比为9:1)分别溶解到二氯甲烷中，用磁力搅拌器搅拌使其充分溶解，配制成0.5%(体积比)的混合溶液。
[0030]B、镁基血管支架表面药物涂层的制备
[0031]镁基血管支架固定在转速为120r/min的旋转金属针头上，金属针头以0.254cm/s速度左右移动，保证镁支架表面的喷涂完整；A所得溶液装在注射推进器中，注射器以1.2ml/min的速度推进，喷头处有高频率振动的金属探头，溶液被振动成雾化状态，并喷涂到镁支架上，雾化的PTMC溶液迅速蒸发，在镁支架表面形成一层均匀的高分子载药膜。
[0032]该抗血管钙化功能药物涂层血管支架具有优良的预防和阻碍血管钙化发生的能力，对于减轻血管动脉粥样硬化的并发症具有疗效，同时有效地降低了可降解血管支架所导致的潜在的引起血管钙化的风险。
[0033]实施例4
[0034]A、二磷酸盐福美善(阿仑磷酸钠)、PTMC药物高分子溶液的制备
[0035]将?了1^(-(0)0012012012-0)11-)与福善美的混合物(质量比为9:1)分别溶解到二氯甲烷中，用磁力搅拌器搅拌使其充分溶解，配制成0.5%(体积比)的混合溶液。
[0036]B、铁基血管支架表面药物涂层的制备
[0037]铁基血管支架固定在转速为120r/min的旋转金属针头上，金属针头以0.254cm/s速度左右移动，保证铁支架表面的喷涂完整；A所得溶液装在注射推进器中，注射器以1.2ml/min的速度推进，喷头处有高频率振动的金属探头，溶液被振动成雾化状态，并喷涂到铁支架上，雾化的PTMC溶液迅速蒸发，在铁支架表面形成一层均匀的高分子载药膜。
[0038]该抗血管钙化功能药物涂层血管支架具有优良的预防和阻碍血管钙化发生的能力，对于减轻血管动脉粥样硬化的并发症具有疗效，同时有效地降低了可降解血管支架所导致的潜在的引起血管钙化的风险。
[0039]实施例5
[0040]A、钙离子通道抑制剂西那卡塞(Sensipar)、PTMC药物高分子溶液的制备
[0041 ] 将?了1^(-(0)0012012012-0)11-)与西那卡塞的混合物(质量比为9:1)分别溶解到二氯甲烷中，用磁力搅拌器搅拌使其充分溶解，配制成0.5%(体积比)的混合溶液。
[0042]B、铁基血管支架表面药物涂层的制备
[0043]铁基血管支架固定在转速为120r/min的旋转金属针头上，金属针头以0.254cm/s速度左右移动，保证铁支架表面的喷涂完整；A所得溶液装在注射推进器中，注射器以1.2ml/min的速度推进，喷头处有高频率振动的金属探头，溶液被振动成雾化状态，并喷涂到铁支架上，雾化的PTMC溶液迅速蒸发，在铁支架表面形成一层均匀的高分子载药膜。
[0044]该抗血管钙化功能药物涂层血管支架具有优良的预防和阻碍血管钙化发生的能力，对于减轻血管动脉粥样硬化的并发症具有疗效，同时有效地降低了可降解血管支架所导致的潜在的引起血管钙化的风险
[0045]实施例6
[0046]A、磷酸盐结合剂Sevelamer、PTMC药物高分子溶液的制备
[0047]将?了]\^(-(0)0012012012-0)11-)与36￥61311^的混合物(质量比为9:1)分别溶解到二氯甲烷中，用磁力搅拌器搅拌使其充分溶解，配制成0.5%(体积比)的混合溶液。
[0048]B、铁基血管支架表面药物涂层的制备
[0049]铁基血管支架固定在转速为120r/min的旋转金属针头上，金属针头以0.254cm/s速度左右移动，保证铁支架表面的喷涂完整；A所得溶液装在注射推进器中，注射器以1.2ml/min的速度推进，喷头处有高频率振动的金属探头，溶液被振动成雾化状态，并喷涂到铁支架上，雾化的PTMC溶液迅速蒸发，在铁支架表面形成一层均匀的高分子载药膜。
[0050]该抗血管钙化功能药物涂层血管支架具有优良的预防和阻碍血管钙化发生的能力，对于减轻血管动脉粥样硬化的并发症具有疗效，同时有效地降低了可降解血管支架所导致的潜在的引起血管钙化的风险
[0051 ] 实施例7
[0052]A、二磷酸盐福美善(阿仑磷酸钠)、PTMC药物高分子溶液的制备
[0053]将?了1^(-(0)0012012012-0)11-)与福善美的混合物(质量比为9:1)分别溶解到二氯甲烷中，用磁力搅拌器搅拌使其充分溶解，配制成0.5%(体积比)的混合溶液。
[0054]B、锌基血管支架表面药物涂层的制备
[0055]锌基血管支架固定在转速为120r/min的旋转金属针头上，金属针头以0.254cm/s速度左右移动，保证铁支架表面的喷涂完整；A所得溶液装在注射推进器中，注射器以
1.2ml/min的速度推进，喷头处有高频率振动的金属探头，溶液被振动成雾化状态，并喷涂到锌支架上，雾化的PTMC溶液迅速蒸发，在锌支架表面形成一层均匀的高分子载药膜。
[0056]该抗血管钙化功能药物涂层血管支架具有优良的预防和阻碍血管钙化发生的能力，对于减轻血管动脉粥样硬化的并发症具有疗效，同时有效地降低了可降解血管支架所导致的潜在的引起血管钙化的风险。
[0057]实施例8
[0058]A、钙离子通道抑制剂西那卡塞(Sensipar)、PTMC药物高分子溶液的制备
[0059]将?了1^(-(0)0012012012-0)11-)与西那卡塞的混合物(质量比为9:1)分别溶解到二氯甲烷中，用磁力搅拌器搅拌使其充分溶解，配制成0.5%(体积比)的混合溶液。
[0060]B、锌基血管支架表面药物涂层的制备
[0061 ] 锌基血管支架固定在转速为120r/min的旋转金属针头上，金属针头以0.254cm/s速度左右移动，保证铁支架表面的喷涂完整；A所得溶液装在注射推进器中，注射器以
1.2ml/min的速度推进，喷头处有高频率振动的金属探头，溶液被振动成雾化状态，并喷涂到锌支架上，雾化的PTMC溶液迅速蒸发，在锌支架表面形成一层均匀的高分子载药膜。
[0062]该抗血管钙化功能药物涂层血管支架具有优良的预防和阻碍血管钙化发生的能力，对于减轻血管动脉粥样硬化的并发症具有疗效，同时有效地降低了可降解血管支架所导致的潜在的引起血管钙化的风险。
[0063]实施例9
[0064]A、磷酸盐结合剂Sevelamer、PTMC药物高分子溶液的制备
[0065]将?了]\^(-(0)0012012012-0)11-)与36￥61311^的混合物(质量比为9:1)分别溶解到二氯甲烷中，用磁力搅拌器搅拌使其充分溶解，配制成0.5%(体积比)的混合溶液。
[0066]B、锌基血管支架表面药物涂层的制备
[0067]锌基血管支架固定在转速为120r/min的旋转金属针头上，金属针头以0.254cm/s速度左右移动，保证铁支架表面的喷涂完整；A所得溶液装在注射推进器中，注射器以
1.2ml/min的速度推进，喷头处有高频率振动的金属探头，溶液被振动成雾化状态，并喷涂到锌支架上，雾化的PTMC溶液迅速蒸发，在锌支架表面形成一层均匀的高分子载药膜。
[0068]该抗血管钙化功能药物涂层血管支架具有优良的预防和阻碍血管钙化发生的能力，对于减轻血管动脉粥样硬化的并发症具有疗效，同时有效地降低了可降解血管支架所导致的潜在的引起血管钙化的风险。
【主权项】
1.一种抗血管钙化可降解载药涂层支架的制备方法，其特征在于:以医用金属血管支架为基体，采用超声雾化喷涂技术将溶蚀型高分子材料与抗血管钙化药物复合物涂覆于血管支架材料表面，干燥灭菌获得具有钙磷代谢药物缓释型药物释放涂层的血管支架。2.根据权利要求1所述的一种抗血管钙化可降解载药涂层支架的制备方法，其特征在于，其具体步骤包含: A、药物复合物的制备:将溶蚀型高分子材料与抗血管钙化药物混合互溶于二氯甲烷中形成悬浊液； B、将A所得药物复合物喷涂于血管支架材料表面:采用超声雾化喷涂技术将合成的抗血管钙化药物涂层涂覆于血管支架材料表面，干燥灭菌即得;血管支架基质主要包括但不限于不绣钢、钴铬钼合金、镁合金、铁、锌合金、钨合金。3.根据权利要求1所述的一种抗血管钙化可降解载药涂层支架的制备方法，其特征在于，所述涂覆过程的工艺条件为:血管支架固定在转速为120r/min的旋转金属针头上，金属针头以0.254cm/s速度左右移动，保证铁支架表面的喷涂完整;A所得溶液装在注射推进器中，注射器以1.2ml/min的速度推进，喷头处有高频率振动的金属探头，溶液被振动成雾化状态，并喷涂到铁支架上，雾化的溶蚀型高分子材料溶液迅速蒸发，在铁支架表面形成一层均匀的高分子载药膜。4.根据权利要求2所述的一种抗血管钙化可降解载药涂层支架的制备方法，其特征在于，所述溶蚀型高分子材料主要包括但不限于聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚己内酯。5.根据权利要求2所述的一种抗血管钙化可降解载药涂层支架的制备方法，其特征在于，所述抗血管钙化的药物包括但不限于二磷酸盐、钙离子通道抑制剂、磷酸盐结合剂。6.根据权利要求5所述的一种抗血管钙化可降解载药涂层支架的制备方法，其特征在于，所述二磷酸盐为二磷酸盐福美善。7.根据权利要求5所述的一种抗血管钙化可降解载药涂层支架的制备方法，其特征在于，所述钙离子通道抑制剂为西那卡塞。8.根据权利要求5所述的一种抗血管钙化可降解载药涂层支架的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐结合剂为Sevelamer0
【文档编号】A61L31/16GK105833360SQ201610178893
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年3月25日
【发明人】赵安莎, 黄楠, 王进, 杨苹, 叶长荣
【申请人】西南交通大学