一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物洗脱支架技术领域，具体地，涉及一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架。
【背景技术】
[0002]药物洗脱支架(DES)是目前心血管疾病介入治疗的重要方法。DES通过包被于金属支架表面的可降解聚合物涂层携带药物，药物从聚会物中缓慢释放，从而抑制局部平滑肌细胞增值或预防血栓形成，将支架内再狭窄发生率降低至10%以内。
[0003]目前常用的可降解聚合物为聚乳酸(PLA)等，聚乳酸在降解过程中易造成呈酸性的基体微环境，酸性环境会加速镁合金支架的降解速度，因此，合理控制镁合金支架周围局域微环境为中性或微碱性，以保护镁合金支架，控制其降解速度，具有极大的研宄价值。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供了一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架，通过酰化壳聚糖控制镁合金支架周围局域微环境为中性或微碱性，以保护镁合金支架，控制其降解速度，通过降解性高分子聚合物与镁合金裸支架和药物涂层形成良好的结合力，并控制药物的释放速度，通过生物活性物质防止血栓，加速内皮化进程和血管壁愈合，通过药物抗组织增生。
[0005]本发明的技术方案如下:一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架；包括具有支撑作用的镁合金裸支架；涂覆于镁合金裸支架表面的透明质酸涂层；涂覆于透明质酸涂层表面的降解性涂层；以及粘附于所述降解性涂层表面的药物涂层。
[0006]所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性物质以物理共混物的方式获得。具体方式为:将三者以一定质量比例与一定重量的氯化钠颗粒混合，投入真空密闭系统中，在80-120°C下强力搅拌30min,投入蒸馏水中浸出氯化钠，真空干燥。
[0007]所述镁合金裸支架为镁砸锰合金，镁砸锰钙合金或镁钙合金。
[0008]壳聚糖是一种碱性多糖，具有无毒，可生物降解，生相容性良好等优良特性。壳聚糖与十二酰氯在酸性介质中发生酰化反应制得酰化壳聚糖，该酰化反应中，十二酰氯与壳聚糖单元的摩尔比为3-7:1，所得酰化壳聚糖的分子量为200000-1000000。酰基基团的引入，使得壳聚糖支链之间的疏水作用加强，提高了壳聚糖衍生物的稳定性。同时，酰化壳聚糖降解时呈碱性，中和了降解性高分子聚合物降解产物的酸性，从而在镁合金裸支架表面区域形成一个较为稳定的中性环境，延缓镁合金的降解时间，达到逐步降解的目的。另外，涂覆在降解性生物活性物质表面的药物的释放过程与酰化壳聚糖的酰化度和酰基碳莲的长度有关，表现出良好的药物释放性能，控制药物释放速度，可以降低支架植入后急性，亚急性血栓发生的几率。
[0009]所述降解性高分子聚合物既要具有良好的生物相容性，有要作为抗狭窄药物的载体并控制药物的释放速率，同时还必须与镁合金裸支架，透明质酸涂层和药物涂层形成良好的结合力。所述降解性高分子聚合物为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚磷酸酯及其共聚物，混合物或衍生物中的一种。其中，所述聚乳酸(PLA)优选数均分子量为(Mn) 70000-150000,聚乳酸-羟基乙酸共聚物优选数均分子量为(Mn) 10000-150000，聚乙醇酸优选数均分子量为(Mn) 3000-5000，聚磷酸酯优选数均分子量为(Mn) 130000-170000。
[0010]所述生物活性物质能够预防急性血栓、亚急性血栓和晚期血栓，并能够促进内皮细胞在材料表面粘附和生长，加速支架表面和血管壁内皮化进程，加速受伤血管壁愈合，选自水蛭素，因子Xa抑制剂、因子VIIa抑制剂，肝素，低分子肝素钠，低分子肝素钙、活化的蛋白C、抗凝血酶II1、肝素辅因子I1、香豆素类、去纤酶中的一种或数种的混合物。
[0011]所述降解性涂层厚度为ι-lOOum ;所述降解性涂层中，所述生物活性成分含量为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物重量的1_70%，优选1-50% ;所述酰化壳聚糖和所述降解性高分子聚合物的质量比为10:1_3。
[0012]所述药物涂层为所述降解性高分子聚合物和所述抗再狭窄药物以物理共混的方式获得。
[0013]所述抗再狭窄药物具有良好的抗组织增生效果，为紫杉醇、雷帕霉素、大黄素、地塞米松、更生霉素、肝素、水蛭素，雌二醇等。
[0014]所述药物涂层的厚度为Ι-lOOum，所述药物涂层中，所述抗再狭窄药物含量为所述降解性高分子聚合物重量的1-60%，优选10-40%。
[0015]所述透明质酸涂层厚度为l-100um。
[0016]所述制备方法为采用常规的喷涂工艺，先透明质酸喷涂于镁合金裸支架表面形成所述透明质酸涂层。而后，将所述酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性物质通过物理混合得到共混物。将所述共混物置于雾化器中雾化，然后喷涂于透明质酸涂层表面，得到可降解涂层。而后将所述降解性高分子聚合物和所述抗再狭窄药物混合后置于雾化器中雾化，然后喷涂于可降解涂层表面，得到药物涂层即可。
[0017]通过上述方法制备的镁合金药物洗脱支架，可降解涂层和药物涂层具有足够强的粘附力，可均匀稳定地粘附在镁合金裸支架表面，药物涂层发挥抗增生的作用，从而防止再狭窄的发生，当药物涂层降解后，所述可降解涂层暴露于血液中，防止血栓的发生，可降解涂层降解后，透明质酸涂层进一步延缓所述镁合金裸支架的降解，从而延长所述了所述述镁合金裸支架的使用期限。
【具体实施方式】
[0018]实施例1:
[0019]一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架；涂覆于镁合金裸支架表面的透明质酸涂层；涂覆于透明质酸涂层表面的降解性涂层；以及粘附于所述降解性涂层表面的药物涂层；所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性物质以物理共混物的方式获得。
[0020]所述镁合金裸支架为镁钙合金。
[0021]所述透明质酸涂层厚度为lOum。纳米透明质酸通过喷涂涂覆于所述镁合金裸支架表面。
[0022]所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性物质以物理共混物的方式获得。其中，酰化壳聚糖为十二酰氯于壳聚糖单元以摩尔比5:1在酸性介质中发生酰化反应，制备得到酰化壳聚糖，分子量为200000。所述降解性高分子聚合物为聚乳酸，数均分子量为(Mn) 70000-150000。所述生物活性物质为抗凝血酶III。将上述三种物质通过物理共混后，置于雾化器中雾化，然后喷涂于透明质酸涂层表面，得到可降解涂层。所述可降解涂层厚度为50um，其中，所述生物活性成分含量为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物重量的50%。所述酰化壳聚糖和所述降解性高分子聚合物的质量比为10:2。
[0023]所述药物涂层为所述降解性高分子聚合物和抗再狭窄药物以物理共混的方式获得。所述降解性高分子聚合物为聚乳酸，数均分子量为(Mn) 70000-150000。所述药物为紫杉醇。所述药物涂层的厚度为30um，所述药物含量为所述降解性高分子聚合物重量的30%。将所述降解性高分子聚合物和所述抗再狭窄药物混合后置于雾化器中雾化，然后喷涂于可降解涂层，得到药物涂层。
[0024]实施例2
[0025]一种生物可降解聚合物涂层载药镁合金洗脱支架；涂覆于镁合金裸支架表面的透明质酸涂层；涂覆于透明质酸涂层表面的降解性涂层；以及粘附于所述降解性涂层表面的药物涂层；所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性物质以物理共混物的方式获得。
[0026]所述镁合金裸支架为镁钙合金。
[0027]所述透明质酸涂层厚度为0.05um。纳米透明质酸通过喷涂涂覆于所述镁合金裸支架表面。
[0028]所述降解性涂层为酰化壳聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性物质以物理共混物的方式获得。其中，酰化壳聚糖为十二酰氯于壳聚糖单元以摩尔比5:1在酸性介质中发生酰化反应，制备得到酰化壳聚糖，分子量为500000。所述降解性高分子聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，数均分子量为(Mn) 10000-150000。所述生物活性物质为肝素。将上述三种物质通过物理共混后，置于雾化器中雾化，然后喷涂于透明质酸涂层表面，得到可降解涂层。所述可降解涂层厚度为lOOum，其中，所述生物活性成分含量为酰化壳