包含具有增强的降解速率的生物可降解的合金的可植入的医疗装置的制造方法
【专利说明】包含具有増强的降解速率的生物可降解的合金的可植入的医疗装置
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求在2013年3月14日提交的美国临时申请号61/785，531的权益，出于所有目的，所述申请的内容特此以引用的方式整体并入。
发明领域
[0003]本发明涉及用于制造可植入的医疗装置的生物可降解的材料，具体地涉及包含含有铁反应性组分的金属合金的生物可降解的组合物，所述金属合金能够在首次植入时提供高强度并且被逐渐地侵蚀并且被身体组织替代。
[0004]发明背景
[0005]意图用于临时或半永久植入的医疗装置通常是由不锈钢制成的。不锈钢是坚固的，具有很强的承受负荷的能力，在体内具有相当的惰性，不溶于体液，并且持久耐用，即使用不了几十年，也可维持多年。然而，长效的医疗植入物并非总是期望的。一旦骨骼完成了愈合，许多用于固定骨骼的装置就变得有问题，这是因为需要借助于随后的外科手术移除这些装置。类似地，短期装置如组织U形钉必须在组织愈合之后被移除，这从根本上限制了它们的使用。
[0006]传统上，生成生物可降解材料的尝试集中在聚合组合物上。一个实例描述于美国专利5，932，459中，其涉及生物可降解的两亲性聚合物。另外一个实例描述于美国专利6，368，356中，其涉及用于医疗装置的生物可降解的聚合水凝胶。用于骨骼固定的生物可降解材料已描述于美国专利5，425，769中，其涉及CaS04纤维胶原混合物。以及美国专利7，268，205描述了生物可降解的聚羟基脂肪酸酯在制造骨骼紧固件如螺钉中的用途。然而，迄今为止开发出的生物可降解的聚合物材料中没有一种在该材料必须要承受大量的负荷的时候，需要该材料在植入期间可塑地变形的时候，或需要该材料具有任何其它金属的天然特性的时候显示出足够的强度从而适当地使用。例如，美国专利7，268，205中描述的聚羟基脂肪酸酯组合物本身不具有足够的强度来承受重量并且必须通过暂时的固定骨节段来对其进行增强。此外，因为在应力下的材料的一部分倾向于具有更高的反应活性从而导致在承受负荷区域优先发生溶出和破坏，所以生物可降解的聚合材料倾向于以比其降解快的多的速率失去强度。
[0007]因此，金属，特别是钢，被优选用于构建许多医疗植入物。钢的性能特征紧密地匹配于许多承受负荷的医疗装置的力学需要。然而普通的钢化合物，不像不锈钢那样，会在生物流体中降解，因而它们不适合用于生物可降解的可植入的医疗装置。这是因为，虽然每次一个分子或一组分子可容易地被机体处理掉，但普通钢不会以可预测的方式发生降解。相反，由于它们的大晶粒结构，普通钢倾向于通过在晶粒边界的初级降解来破坏，导致在医疗装置内出现裂缝和缺口，随后是强度和完整性的快速损耗以及微粒化。医疗装置的微粒化是极其危险的，因为它容许了装置的小碎片遗留在植入区域并且停留于其它组织，在此它们可导致包括器官衰竭、心脏病发作和中风的严重损伤。将普通钢用于可植入的医疗装置中也因以下的事实而变得复杂:普通钢典型地含有被释放在体内时具有毒性的合金化元素。
[0008]本领域仍旧存在开发另外的具有与钢相关的所需的特性但也是生物可降解的可植入的医疗装置的需要。
【发明内容】
[0009]本发明部分基于以下发现:具有铁反应性组分的某些金属合金将随时间发生生物降解，而不形成栓子。本发明也部分基于以下发现:某些金属合金具有例如含有铁反应性组分且当它与体液接触时与该体液发生反应的合金，当被植入到生物受试者体内时，所述金属合金以比具有相同组成但不含有铁反应性组分的合金的降解速率更快的降解速率发生降解。此合金可用于制造生物可降解的、可植入的医疗装置。
[0010]在一些实施方案中，本发明的可植入的医疗装置包含生物可降解的合金，其中合金是铁基的并且包含铁反应性组分，其中合金当它与体液接触时与该体液发生反应并且其中当被植入到生物受试者体内时，合金的降解速率比与所述的合金具有相同组成但不存在铁反应性组分的合金的降解速率更快。
[0011 ] 在一些实施方案中，铁反应性组分具有高于具有相同组成但不存在铁反应性组分的合金的熔融温度的沸点。
[0012]在一些实施方案中，铁反应性组分为卤素组分。在一些实施方案中，以盐的形式提供卤素组分。在一些实施方案中，卤素组分选自以下各项:氟化钠、氯化钠、氯化铜、氟化铜、氯化镁、氯化银、氯化钙、氟化钙以及氯化铁。
[0013]在一些实施方案中，卤素组分选自以下各项:氯化物、氟化物、溴化物以及碘化物。在一些实施方案中，卤素组分为氯化物或氟化物。
[0014]在一些实施方案中，铁反应性组分以盐的形式存在，其具有的沸腾温度为至少约1600°C、至少约1650°C、至少约1700°C、至少约1750°C、至少约1800°C、至少约1850°C、至少约1900°C、至少约1950°C或至少约2000°C。
[0015]在一些实施方案中，卤素组分为卤素。在一些实施方案中，卤素为氯。
[0016]在一些实施方案中，铁反应性组分被均匀地分散在合金中。
[0017]在一些实施方案中，铁反应性组分被分散在合金的表面上。
[0018]在一些实施方案中，当被放置在纯水中时，本发明的可植入的医疗装置以每天每平方英寸约l_2mg的速率发生降解。
[0019]在一些实施方案中，平均晶粒尺寸为约0.5微米至约5.0微米。在一些实施方案中，在约0.55倍于合金的绝对熔融温度的最低重结晶温度下，平均晶粒尺寸是稳定的。
[0020]在一些实施方案中，可植入的医疗装置为骨螺钉、骨锚、组织U形钉、颅颂面重建板、紧固件、再造性牙科植入物或支架。
[0021 ] 在一些实施方案中，合金包含奥氏体促进组分和抗腐蚀组分。
[0022]在一些实施方案中，合金含有约20%至40%之间的锰。在一些实施方案中，生物可降解的合金包含锰和铌。在一些实施方案中，合金含有小于约0.3%的铌。在一些实施方案中，合金含有小于约1 %的碳。在一些实施方案中，生物可降解的合金含有至少约0.01 %至约0.1%的非金属元素。在一些实施方案中，生物可降解的合金含有至少约0.01%至约0.1%的碳。
[0023]在一些实施方案中，可植入的医疗装置被涂有治疗剂。
[0024]在一些实施方案中，可植入的医疗装置被涂有生物可降解的水凝胶。
[0025]在一些实施方案中，可植入的医疗装置包括使表面积与质量之比最大化的几何形状。
[0026]在一些实施方案中，可植入的医疗装置包括空心开口或通道。
[0027]在一些实施方案中，通过在熔融过程期间添加气态的铁反应性组分来形成生物可降解的合金。
[0028]在一些实施方案中，气态铁反应性组分具有的分压为至少约0.1托、至少约0.2托、至少约0.5托、至少约0.8托、至少约1托、至少约2托、至少约5托、至少约10托、至少约50托或至少约100托。
[0029]在一些实施方案中，铁反应性组分为齒素组分。在一些实施方案中，齒素组分为
。
[0030]在一些实施方案中，添加气态铁反应性组分以与氩气混合。在一些实施方案中，氩气具有的分压为至少约10托、至少约20托、至少约50托、至少约80托、至少约100托、至少约150托、至少约200托、至少约250托、至少约300托或至少约500托。
[0031]本发明和其附加的实施方案将会在随后的详细描述中更加详细的陈述。
[0032]根据本发明的一些实施方案，提供了控制可植入的医疗装置的降解速率的方法，其包括调整铁反应性组分在合金中的浓度的步骤。
[0033]发明详述
[0034]如本文中使用，当用于指示合金中的一种元素的量时，术语“百分比”是指基于重量的百分比。然而，抗腐蚀组分和奥氏体促进组分的“加权百分比”，是以使得加权百分比并不必然地对应于实际的基于重量的百分比的方式来计算的。
[0035]本发明部分基于以下发现:某些金属合金具有含有例如铁反应性组分且当它与体液接触时与该体液发生反应的合金，当被植入到生物受试者中时，所述金属合金以比具有相同组成但不含有铁反应性组分的合金的降解速率更快的降解速率发生降解。在一些实施方案中，本发明的合金具有例如将随时间发生生物降解而不形成栓子的细晶粒、基本上奥氏体的结构并且当这些合金含有铁反应性组分时，其在人或动物体内的降解速率被增强。这些奥氏体合金几乎没有或没有显示出磁化率和低导磁率并且能够通过控制结合在合金中的多种金属(例如铬和镍)的量来使其无毒性和/或无过敏性。在一些实施方案中，本发明的合金具有例如将随时间发生生物降解而不形成栓子的基本上马氏体的结构并且当这些合金含有铁反应性组分时，其在人或动物体内的降解速率被增强。这些马氏体合金也能够通过控制结合在合金中的多种金属(例如铬和镍)的量来使其无毒性和/或无过敏性。本文中描述的合金可被结合在多种可植入的医疗装置中，所述可植入的医疗装置被用于治愈受试者(例如人或其它动物)的身体，但一旦受试者被治愈则该装置变为不必要。本发明的合金可被用于例如制造需要高强度的生物可降解的、可植入的医疗装置，如用于承重骨骼的骨骼紧固件。合金也可被用于制造需要延展性的生物可降解的、可植入的医疗装置，如用于组织固定的外科U形钉。
[0036]本发明的一个目的是提供用于受试者(例如人或动物受试者)的身体内的临时植入的医疗装置，其中所述装置是使用包含铁反应性组分的生物可降解的合金制造的。包含铁反应性组分的生物可降解的合金不是不锈钢的一种，而是经受涉及正常身体化学的反应以随时间发生生物降解或生物吸收并且将通过正常身体过程被移除。本发明的另一个目的是提供使用生物可降解的含有铁反应性组分的合金制造的可植入的医疗装置，当发生降解并被身体处理时，所述合金具有无毒性和/或无过敏性。而本发明的另一个目的是提供使用生物可降解的包含铁反应性组分的合金制造的可植入的医疗装置，所述合金几乎没有或没有磁化率和低导磁率并且不能使MRI图像失真。
[0037]可通过多种本领域已知的方法将铁反应性组分添加到合金中。在一些实施方案中，铁反应性组分能够被均匀地分散在整个合金中。在一些实施方案中，铁反应性组分被均勾地分散在整个合金中。
[0038]在一些实施方案中，在合金混合物熔融时或在熔融过程期间的任何时间添加铁反应性组分。例如，可在熔融过程的后期添加铁反应性组分，在其熔融之前将其倒入模具中。铁反应性组分也可被分散在合金的表面上。此合金可通过本领域已知的多种方法产生，包括例如离子注入。离子注入是熟知的并且涉及以下过程:其中材料的离子在电场中被加速并且撞击在固体表面例如像本发明的合金。在一些实施方案中，铁反应性组分被施加到合金的表面上。在一些实施方案中，铁反应性组分被施加到合金的外表面上。在一些实施方案中，通过离子注入的方法将铁反应性组分添加到合金中。(参见例如Hamm, Robertff.;Hamm，Marianne E., Industrial Accelerators and Their Applicat1ns.WorldScientific (2012)。)本发明的铁反应性组分可包括相比于不存在铁反应性组