一种生物可降解聚合物支架的制备方法与流程

本发明涉及一种用于医疗用途的生物可降解聚合物支架的制备方法。

背景技术：

支架作为治疗血管狭窄的重要器械已经在心血管疾病领域得到了越来越广阔的应用。对于目前广泛应用于临床的金属支架，由于其在完成治疗任务后将永久存留于人体，所以存在削弱冠状动脉的MRI或CT影像、干扰外科血运重建、阻碍侧枝循环的形成、抑制血管正性重塑等缺陷。基于这些问题，生物可降解支架作为可能的一种替代解决方案引起了人们的广泛关注。

生物可降解支架由可降解的聚合物材料或金属材料制成。在植入病变部位后，生物可降解支架可以在短期内起到支撑血管的作用，实现血运重建。在治疗完成以后，生物可降解支架在人体环境内会降解成为可被人体吸收、代谢的有机物，最终该支架会消失。

常见的可用于支架制备的可降解聚合物材料有聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯等；常见的可用于支架制备的可降解金属材料有镁合金、铁基合金等等。但是，在应用过程中发现，可降解金属材料由于降解时间太快，很难保证支架的有效支撑时间。而生物可降解聚合物材料(如聚乳酸及其共聚物等)已被美国食品与药物管理局FDA批准为可应用于人体的生物工程材料。以生物可降解聚合物材料为原材料的生物可降解支架的研究是目前的研究热点。

常见的生物可降解聚合物材料(如聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯等)的力学性能比较弱，其杨氏模量只有0.1-4GPa左右，强度只有40-80MPa。由于材料的力学强度低，所以由这些材料制成的支架的径向支撑力较小，很难起到支撑血管的作用。并且，这些材料的弹性范围大于传统的金属支架材料，使得制备成的支架在扩张以后的回弹率较高，这也是一个很大的问题。另外，这些材料的塑性变形区小，韧性差，使得支架在扩张过程中容易出现断裂等不良事件。

此外，由于支架在制备完成后必定要经历一定时期的存储，支架货架寿命短也会影响支架的应用。

为了解决支架的支撑力和韧性的问题，美国专利文献US8012402对制备支架的原始聚合物管材在玻璃化转变温度以上进行吹胀，以得到高结晶度的管材，该管材切割得到的支架由于实现了径向的取向，所以支撑力得到了较大的提高。但是，由于管材在吹胀这个较短时间的过程中并不能形成完善的结晶体系，并且在吹胀完成后的淬冷时管材内部会残留较多的内应力，所以造成支架容易断裂。

另外，美国专利文献US20110260352在解决支架的物理老化时提出，将吹胀后的管材或吹胀后管材切割的支架降温后再升高到一个高于室温、低于材料的玻璃化转变温度的温度，以提高管材的结晶度，减缓管材在存储过程中的物理老化。但是，经研究发现，上述的处理效果的技术优点并不明显，无法减缓材料的物理老化，用该方法处理后的支架仍然容易发生断裂。

技术实现要素：

鉴于现有技术的上述技术问题，本发明的目的在于开发一种生物可降解聚合物支架的制备方法，使得制备的生物可降解聚合物支架的即刻的支撑力高，不易发生断裂，且管材的内应力可被有效释放，从而能提高支架的货架寿命。

根据本发明，提供了一种生物可降解聚合物支架的制备方法，包括如下步骤：

步骤1)：由生物可降解聚合物材料制备生物可降解聚合物原始管材；

步骤2)：将所述步骤1)中制备的原始管材放入管状模具中，对所述原始管材进行加热，并且向所述原始管材内注入高压气体，以沿着所述原始管材的径向方向吹胀所述原始管材，以使得吹胀后管材的外径等于所述管状模具的内径，使得管材在径向方向能够实现高度取向；并且，在沿着所述径向方向吹胀管材之前、在沿着所述径向方向吹胀管材的同时或者在沿着所述径向方向吹胀管材之后，沿着管材的轴向方向对管材进行轴向拉伸，以实现管材在所述径向方向和所述轴向方向的同时取向；

步骤3)：将吹胀后管材在退火温度下进行退火，以得到成型管材，其中所述退火温度高于聚合物材料的玻璃化转变温度且低于聚合物材料的熔融温度；

步骤4)：将所述步骤3)中得到的成型管材制备成所述生物可降解聚合物支架。

请注意，这里的“取向”是指材料学领域中的一个技术术语，它是指使一定材料中的分子链优先沿某一个方向排列。因而，上述的“使得管材在径向方向能够实现高度取向”是指使得所述管材的材料内的分子链优先大致沿着径向方向排列；上述的“实现管材在所述径向方向和所述轴向方向的同时取向”是指使得所述管材的材料内的分子链优先大致沿着所述径向方向和所述轴向方向这两个方向排列。在实际加工处理中，通常可以通过使得管材沿其径向方向扩张膨胀来使得材料中的分子链大致沿径向排列，且可以通过使得管材沿其径向方向和轴向方向这两个方向扩张膨胀和拉伸来使得材料中的分子链大致沿径向方向和轴向方向这两个方向排列。

通过本发明的上述方法得到的可降解支架的即刻的支撑力高，不易发生断裂，而且由于形成了较完善的结晶体系，管材的内应力也被有效释放，所以对于提高支架的货架寿命也有积极的作用。

优选的是，所述步骤1)中的生物可降解聚合物材料是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚二氧六环酮、聚酸酐、酪氨酸聚碳酸酯或者其共聚物或共混物。根据选用的材料的不同，所述支架在人体内的降解周期可以为一个月到三年，用户可以根据各自需求而进行任意选择。

优选的是，所述步骤1)中得到的原始管材为无定形管材，该无定形管材的结晶度低于20％。

优选的是，所述步骤2)包括如下步骤：

步骤a)：将所述原始管材放入导热性好且不易变形的所述管状模具中；

步骤b)：将所述原始管材和所述管状模具加热到取向温度，该取向温度高于聚合物材料的玻璃化转变温度且低于聚合物材料的熔融温度，并且向所述原始管材的内部注入高压气体从而向所述原始管材施加扩张压力，以沿着所述原始管材的径向方向吹胀所述原始管材；并且，在沿着所述径向方向吹胀管材之前、在沿着所述径向方向吹胀管材的同时或者在沿着所述径向方向吹胀管材之后，沿着管材的轴向方向对管材进行轴向拉伸；

步骤c)：对管材保持步骤b)中的扩张压力，通过水冷或气冷的方式对吹胀后管材和所述管状模具进行迅速降温，以使其降温至聚合物材料的玻璃化转变温度以下；然后，撤除所述扩张压力，取出所述吹胀后管材。

优选的是，所述步骤3)中的退火是指将所述吹胀后管材在所述退火温度下放置一段预定时间，该预定时间为5分钟～24小时。

优选的是，在所述步骤3)中，在对所述吹胀后管材进行退火之前在所述吹胀后管材的内部放置衬芯，然后在退火完成后将所述衬芯从所述吹胀后管材的内部取出。衬芯的使用可以防止管材在退火过程中尺寸发生萎缩。

优选的是，在所述步骤4)中，将所述成型管材通过激光切割而制备成所述生物可降解聚合物支架；或者将所述成型管材切割为条状材料后编织成所述生物可降解聚合物支架。

优选的是，在所述步骤b)中，在将所述原始管材和所述管状模具加热到所述取向温度之前，在预热温度下对所述原始管材进行预热，所述预热温度高于聚合物材料的玻璃化转变温度。优选的是，所述预热温度低于聚合物材料的玻璃化转变温度和20℃之和。在该温度范围下有利于聚合物中晶核的生长，并且不利于晶体的尺寸增长，这样有利于形成大量的小尺寸晶体，有助于管材强度和韧性的同时提高。

优选的是，在所述步骤b)中，利用缠绕在所述管状模具上的电阻丝进行加热，或者利用注入所述原始管材的内部的高压气体进行加热，从而将所述原始管材和所述管状模具加热到所述取向温度。

优选的是，在所述步骤b)中，所述原始管材和所述吹胀后管材的外径比在1:1.5和1:5之间；所述原始管材和所述吹胀后管材的壁厚比在1.5:1和5:1之间；并且所述原始管材和所述吹胀后管材的长度比在1:1和1:2之间。

优选的是，在所述步骤b)中，在保持所述取向温度的同时，使所述扩张压力保持一段预定时间，该预定时间在2秒和10分钟之间。这样可以使得管材在上述温度和压力下充分取向，以提高最终支架的力学性能。

优选的是，在所述步骤c)中，将所述吹胀后管材和所述管状模具迅速降温至低于聚合物材料的玻璃化转变温度至少20℃。

通过本发明的制备方法，可以使管材在切割成支架之前，在径向和轴向方向上实现高度取向，使材料在径向和轴向的强度和韧性得到大幅度提高。并且，通过一定时间的退火，形成完善的结晶体系，并释放了管材的内应力，有效提高了支架在即刻以及存储后的支撑力和韧性，降低了支架的回缩和扩张过程中的断裂现象。

根据本发明的技术方法制备成的支架的即刻以及存储3个月后的支架径向支撑力均可以达到120KPa以上，支架扩张后的回缩率可以控制在5％以内，支架在扩张过程中不容易出现断裂。此外，本发明的这种方法只是涉及将支架的加工制备方法进行创新，而不改变支架的原材料，因而对支架的生物安全性没有任何影响。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见的是，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些特定实施例，其不是对本发明的保护范围的限制。对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，当然还可以根据本发明的这些实施例及其附图获得一些其它的实施例和附图。

图1是沿着管状模具和原始管材的纵向轴线剖开的示意图，其示出了放入管状模具中的原始管材。

图2是沿着管状模具和吹胀后管材的纵向轴线剖开的示意图，其示出了原始管材被吹胀后的情形，其中图中的箭头分别表示管材在径向方向和轴向方向受到的力。

图3示出了本发明最终得到的支架的结构图。

附图标记说明：

1代表管状模具，2代表原始管材，3代表吹胀后管材，4代表最终的生物可降解聚合物支架。

具体实施方式

为了使本领域技术人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请所述的具体实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都应当落在本发明构思范围之内。

本发明总体上提供了一种用于医疗用途的生物可降解聚合物支架的制备方法。

如前所述，常见的生物可降解支架的原材料有聚合物材料和可降解金属材料。可降解金属材料的降解时间太快，很难保证支架的有效支撑时间。而生物可降解聚合物材料的降解时间则比金属材料长。所以，本发明的支架主要考虑使用生物可降解的聚合物材料构成。

以下参考图1～图3来详细描述本发明的优选实施例。

本发明总体上提供了一种生物可降解聚合物支架的制备方法，包括如下步骤：

步骤1)：由生物可降解聚合物材料制备生物可降解聚合物原始管材2；

步骤2)：将所述步骤1)中制备的原始管材2放入管状模具1中(如图1所示，将原始管材2插入管状模具1的内孔中)，对所述原始管材2进行加热，并且向所述原始管材2内注入高压气体，以沿着所述原始管材2的径向方向吹胀所述原始管材2，以使得吹胀后管材3的外径等于所述管状模具1的内径(如图2所示)，使得管材在径向方向能够实现高度取向；并且，可以在沿着所述径向方向吹胀管材之前沿着管材的轴向方向对管材进行轴向拉伸，或者可以在沿着所述径向方向吹胀管材的同时沿着管材的轴向方向对管材进行轴向拉伸，或者可以在沿着所述径向方向吹胀管材之后沿着管材的轴向方向对管材进行轴向拉伸，以实现管材在所述径向方向和所述轴向方向的同时取向；

步骤3)：将吹胀后管材3在退火温度下进行退火，以得到成型管材，其中所述退火温度高于聚合物材料的玻璃化转变温度Tg且低于聚合物材料的熔融温度Tm；

步骤4)：将所述步骤3)中得到的成型管材制备成所述生物可降解聚合物支架。图3中示出了最终的生物可降解聚合物支架4。

通过本发明的上述方法得到的可降解支架不仅即刻的支撑力高，不易发生断裂，而且由于形成了较完善的结晶体系，管材的内应力也被有效释放，所以对于提高支架的货架寿命有积极的作用。

优选的是，所述步骤1)中的生物可降解聚合物材料是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚二氧六环酮、聚酸酐、酪氨酸聚碳酸酯或者其共聚物或共混物。根据选用的材料的不同，最终的生物可降解聚合物支架4在人体内的降解周期可以为一个月到三年，用户可以根据各自需求而进行任意选择。

优选的是，所述步骤1)中得到的原始管材2为无定形管材，该无定形管材的结晶度低于20％。

优选的是，所述步骤2)包括如下步骤：

步骤a)：将原始管材2放入导热性好且不易变形的所述管状模具1中；

步骤b)：将所述原始管材2和所述管状模具1加热到取向温度T，该取向温度T高于聚合物材料的玻璃化转变温度Tg且低于聚合物材料的熔融温度Tm，并且向所述原始管材2的内部注入高压气体从而向所述原始管材2施加扩张压力，以沿着所述原始管材2的径向方向吹胀所述原始管材2；并且，在沿着所述径向方向吹胀管材之前、在沿着所述径向方向吹胀管材的同时或者在沿着所述径向方向吹胀管材之后，沿着管材的轴向方向对管材进行轴向拉伸；

步骤c)：对管材保持步骤b)中的扩张压力，通过水冷或气冷的方式对吹胀后管材3和所述管状模具1进行迅速降温，以使其降温至聚合物材料的玻璃化转变温度Tg以下；然后，撤除所述扩张压力，取出所述吹胀后管材3。

优选的是，所述步骤3)中的退火是指将所述吹胀后管材3在所述退火温度下放置一段预定时间，该预定时间为5分钟～24小时。优选的是，在所述步骤3)中，在对所述吹胀后管材3进行退火之前在所述吹胀后管材3的内部放置尺寸合适的衬芯，然后在退火完成后将所述衬芯从所述吹胀后管材3的内部取出。衬芯的使用可以防止管材在退火过程中尺寸发生萎缩。

优选的是，在所述步骤4)中，将所述成型管材通过激光切割而制备成所述生物可降解聚合物支架4；或者将所述成型管材切割为条状材料后编织成所述生物可降解聚合物支架4。

优选的是，在所述步骤b)中，在将所述原始管材2和所述管状模具1加热到所述取向温度T之前，在预热温度T1下对所述原始管材2进行预热，所述预热温度T1高于聚合物材料的玻璃化转变温度Tg。优选的是，所述预热温度T1低于聚合物材料的玻璃化转变温度Tg和20℃之和。即，所述预热温度T1>Tg，且所述预热温度T1的具体范围可以为：Tg～Tg+20℃，其中Tg是聚合物材料的玻璃化转变温度。在该温度范围下有利于聚合物中晶核的生长，并且不利于晶体的尺寸增长，这样有利于形成大量的小尺寸晶体，有助于管材强度和韧性的同时提高。

优选的是，在所述步骤b)中，所述管状模具1的外周上缠绕有电阻丝以形成加热器，利用缠绕在所述管状模具1上的电阻丝进行加热；或者使得注入所述原始管材2的内部的高压气体具有高温，利用注入所述原始管材2的内部的高压气体进行加热，从而将所述原始管材2和所述管状模具1加热到所述取向温度。当然，本发明的加热方式不受限制，以上仅仅是举例说明。

优选的是，在所述步骤b)中，原始管材2具有预定的外径、预定的壁厚和预定的长度，吹胀后管材3具有吹胀后的相应的外径、壁厚和长度，所述原始管材2和所述吹胀后管材3的外径比在1:1.5和1:5之间；所述原始管材2和所述吹胀后管材3的壁厚比在1.5:1和5:1之间；并且所述原始管材2和所述吹胀后管材3的长度比在1:1和1:2之间。

优选的是，在所述步骤b)中，在保持所述取向温度T的同时，使所述扩张压力保持一段预定时间，该预定时间在2秒和10分钟之间。这样可以使得管材在上述温度和压力下充分取向，以提高最终支架的力学性能。

优选的是，在所述步骤c)中，将所述吹胀后管材3和所述管状模具1迅速降温至低于聚合物材料的玻璃化转变温度Tg至少20℃。

以下采用具体参数描述本发明的制备方法的两个实例。

实例一：

本实例中选取的原始管材2的聚合物材料为生物可降解高分子材料聚乳酸。将该聚乳酸粒子通过挤出得到外径为1.5mm、壁厚为0.5mm的原始管材2。将该原始管材2放入内径为2.5mm的不锈钢管状模具1中，如图1中所示。聚乳酸原始管材2的一端封闭，另一端与高压气路相连。首先，对原始管材2和管状模具1进行加热，使其温度升到120℃，继而向原始管材2中充入压强为200psi(磅/平方英寸)的高压氮气，同时对原始管材2进行轴向拉伸，拉伸距离为40mm。原始管材2在高温、高压以及拉伸的条件下制备成了外径2.5mm、壁厚0.15mm的管材，即吹胀后管材3，如图2中所示。之后将整个系统迅速冷却到室温，然后泄压，取出吹胀后管材3。最后将吹胀后管材3套在外径为2.2mm的金属衬芯上，置于90℃的烘箱中进行退火5分钟，然后将退火完成的成型管材进行激光切割，最终得到如图3所示的最终的生物可降解聚合物支架4。

将制备完成的支架压握到合适的球囊上，压握后支架的外径为1.0mm。然后，在37℃的生理盐水中把支架扩张到外径3.0mm，扩张过程中支架未发生断裂。球囊回撤后，测量扩张后支架的支撑力大于100kpa。

同时，将用同样方法制备得到的支架压握到合适的球囊上，然后用铝箔袋抽真空充氮气包装，在室温条件下放置3个月。然后将支架取出，在37℃的生理盐水中把支架扩张到外径3.0mm，扩张过程中支架未发生断裂。球囊回撤后，测量扩张后支架的支撑力，结果支撑力大于100kpa。

将用同样方法制备的支架首先压握到合适的球囊，然后分别将未储存和室温存储3个月后的支架输送到血管的狭窄部位，充盈球囊以扩张支架，从而撑开狭窄的血管，撑开过程中，未观察到支架的断裂。球囊回抽后，血管造影观察到，血管仍然被支架撑开，整个手术过程中未发生支架塌陷的不良事件。2年后，通过血管内超声进行临床随访时已看不到支架，这说明支架主体材料完全降解，植入支架的病变部位没有出现再狭窄现象和炎症反应。

实例二：

本实例中选取的原始管材2的聚合物材料为生物可降解高分子材料聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)，共聚比例为85:15。将该共聚粒子通过注塑得到外径为1.2mm、壁厚为0.3mm的原始管材2。将该原始管材2放入内径为2.5mm的不锈钢管状模具1中。PLGA原始管材2的一端封闭，另一端与高压气路相连。首先，对原始管材2和管状模具1进行加热使其升温至80℃，继而向原始管材2中充入压强为400psi的高压氦气。原始管材2在高温、高压的条件下制备成了外径2.5mm、壁厚0.15mm的管材。之后将整个系统迅速冷却到20℃，然后泄压，取出吹胀后管材3。最后将吹胀后管材3套在外径为2.2mm的金属衬芯上，置于80℃的烘箱中进行退火30分钟，然后将退火完成的成型管材通过激光切割为宽度0.2mm的薄片，将该薄片进行编织，最终得到满足需求的支架。

将制备完成的支架压握到合适的球囊上，压握后支架的外径为1.1mm。然后，在37℃的生理盐水中把支架扩张到外径2.5mm，扩张过程中支架未发生断裂。测量扩张后支架的支撑力，结果支撑力为140kpa左右。

同时，将用同样方法制备得到的支架压握到合适的球囊上，然后用铝箔袋抽真空充氮气包装，在室温条件下放置3个月。然后，将支架取出，在37℃的生理盐水中把支架扩张到外径2.5mm，扩张过程中，支架未发生断裂。球囊回撤后，测量扩张后支架的支撑力，结果支撑力为145kpa左右。

将用同样方法制备的支架首先压握到合适的球囊，然后分别将未储存和室温存储3个月后的支架输送到血管的狭窄部位，充盈球囊以扩张支架，从而撑开狭窄的血管，撑开过程中未观察到支架的断裂。球囊回抽后，血管造影观察到，血管仍然被支架撑开，整个手术过程中未发生支架塌陷的不良事件。1.5年后，通过血管内超声进行临床随访时已看不到支架，这说明支架主体材料完全降解，植入支架的病变部位没有出现再狭窄现象和炎症反应。

通过本发明的制备方法，可以使管材在切割成支架之前，在径向和轴向方向上实现高度取向，使材料在径向和轴向的强度和韧性得到大幅度提高。并且，通过一定时间的退火，形成完善的结晶体系，并释放了管材的内应力，有效提高了支架在即刻以及存储后的支撑力和韧性，降低了支架的回缩和扩张过程中的断裂现象。

根据本发明的技术方法制备成的支架的即刻以及存储3个月后的支架径向支撑力均可以达到120KPa以上，支架扩张后的回缩率可以控制在5％以内，支架在扩张过程中不容易出现断裂。此外，本发明的这种方法只是涉及将支架的加工制备方法进行创新，而不改变支架的原材料，因而对支架的生物安全性没有任何影响。

以上所述仅是本申请的一些具体实施例。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请发明原理和发明构思的前提下，还可以对上述实施例进行各种组合或做出若干改进和变型，这些组合、改进和变型也应视为落在本申请的保护范围和发明构思之内。