止血垫组件药盒和方法
【技术领域】
[0001] 本发明整体设及用于促进止血和组织密封的试剂和装置，并且更具体地，设及包 括可生物吸收的支架的止血垫，该可生物吸收的支架可将冻干促止血蛋白质（诸如，纤维 蛋白原和凝血酶）递送到伤口或者受损的器官或组织。
【背景技术】
[0002] 血液为液体组织，其包含分散在液相中的红细胞、白细胞、触觉小体和血小板。液 相为血浆，其包括酸、脂质、溶解的电解质和蛋白质。悬浮在液相中的一种特定蛋白质为纤 维蛋白原。当发生出血时，纤维蛋白原与水和凝血酶（一种酶）反应W形成血纤维蛋白，所 述血纤维蛋白不溶于血液中并聚合W形成凝块。
[0003] 在广泛多样的情况下，动物（包括人）可遭受因伤口或外科手术期间产生的出血。 在一些情况下，出血是相对少量的，并且除施加简单急救之外的正常凝血功能是所需要的 全部。在其他情况下，可发生大量出血。运些情况通常需要专口的设备和材料W及受过训 练的施用适当援助的人员。
[0004] 在解决上述问题的努力中，已开发出用于控制过量出血的材料。局部吸收性止血 剂（TAH)广泛用于外科应用中。TAH涵盖基于各种织造或非织造织物或海绵的产品，通常 由可至少部分地吸收性材料制成，范围从天然聚合物到合成聚合物W及它们的组合，包括 基于丙交醋-乙交醋的共聚物，诸如化Iyglactin910、氧化纤维素（OC)、氧化再生纤维素 (ORC)、明胶、胶原、几下质、壳聚糖等。为了改善止血性能，可将基于上述材料的支架与生物 源的凝血因子（例如凝血酶和/或纤维蛋白原）结合。 阳〇化]目前市场上可获得的或处于开发中的多种止血制剂利用冻干纤维蛋白原，其通常 与冻干凝血酶结合，并且止血制剂W干粉、半液体糊剂、液体制剂的形式施用或任选地设置 在支承支架（诸如可生物吸收的织物支架）上。
[0006] 名称为"Hemoactivecompositionsandmethodsfortheirmanufactureand use"的美国专利No. 7, 320, 962公开了一种用于抑制出血或递送试剂的干燥止血材料，所 述干燥止血材料包含：在暴露于血液时形成水凝胶的交联的生物相容性聚合物；和在暴露 于血液时溶解的非交联的生物相容性聚合物；其中交联聚合物分散在非交联聚合物的干燥 基质中。
[0007] 名称为"Hemoactivecompositionsandmethodsfortheirmanufactureand use"的美国专利No. 6, 706, 690公开了一种在暴露于血液时形成水凝胶的干燥材料，所述 材料包含：在暴露于血液时形成水凝胶的交联的生物相容性聚合物；在暴露于血液时溶解 的非交联的生物相容性聚合物；存在于非交联的生物相容性聚合物中的增塑剂；并且其中 交联聚合物分散在非交联聚合物的干燥基质中，其中非交联的生物相容性聚合物在暴露于 血液时在15分钟内或更短的时间内溶解。
[0008] 名称为"CompositionforSealingWounds"的PCT专利公布No.WO1997/028832 Al公开了一种止血細带，所述止血細带包含使用粘性的非水溶液型粘合剂（例如，粘性多 糖、二醇或凡±林）附着至纤维质基质的粉末状纤维蛋白原和凝血酶。非水溶液型粘合剂 在細带被体液（例如血液）润湿之前阻止纤维蛋白原和凝血酶之间发生水解反应，并提出 了该細带能够被制出并长期储存，在此期间保持止血活性。该参考文献还提出一种止血伤 口敷料，包括：适于作为垫进行布置W施用在开放式出血伤口上或插入其中的纤维基质； 存在于基质表面上的粉末状凝血因子的混合颗粒的混合物，所述颗粒在暴露于处于生理pH 下的水性介质时彼此充分紧密接触W形成凝块，所述颗粒通过粘性非水溶液型粘合剂（在 20°C下的粘度为至少100厘泊）附着至基质，其阻止在混合颗粒之间发生凝聚反应直到颗 粒在生理抑下暴露于水性介质。该参考文献还公开了一种止血伤口敷料，包括：适于作为 垫进行布置W施用在开放式出血伤口上或插入其中的纤维基质；遍布基质存在的粉末状凝 血因子的混合颗粒的混合物，所述颗粒在暴露于处于生理抑下的水性介质时充分紧密接 触W形成凝块，所述颗粒通过粘性非水溶液型粘合剂附着至基质，所述粘性非水溶液型粘 合剂阻止在混合颗粒之间发生凝聚反应直到颗粒在生理抑下暴露于水性介质，其中所述 粘合剂选自多糖、聚乙二醇、丙二醇、甘油和凡±林，所述粘合剂已采用液体的形式（包含 低于3重量％的水）被施用于基质。
[0009] QiemoSeroHierapeuticResearchInsti1:ute的名称为"Wound-Covering Material"的美国专利公布2012/0177718Al公开了一种伤口覆盖材料，所述伤口覆盖材料 保护和修复由手术、创伤、烧伤等导致的伤口区域。本说明书设及一种伤口覆盖材料，所述 伤口覆盖材料包括凝血酶、纤维蛋白原和可生物吸收的支承材料。所述伤口覆盖材料还可 覆盖有用于保持水分的覆盖材料。伤口覆盖材料可由W下药盒构成：（1)保持凝血酶的可 生物吸收的支承材料、和纤维蛋白原；或者（2)保持凝血酶的可生物吸收的支承材料、和保 持纤维蛋白原的可生物吸收的支承材料；或者（3)凝血酶、纤维蛋白原、和可生物吸收的支 承材料。运些药盒中的每一个可结合有用于保持水分的覆盖材料。
[0010] F'errosanMedicalDevicesA/S的名称为"MethodforPromotionof Hemostasisand/orWoundHealing"的美国专利公布US2013/0029030Al公开了一种包含 药物组合物的基质材料，例如，具有通过超声喷雾技术施用到表面上的药物组合物的基质 材料。在一个实施例中，药物组合物包含凝血酶。本发明还描述了一种用于制备基质材料的 方法，所述基质材料具有利用超声喷雾技术涂覆到基质材料的表面上的药物组合物。在一 个具体实施例中，本发明还设及用于促进止血和/或伤口愈合的所述基质材料的使用。本 发明还设及一种部件药盒，所述部件药盒包括具有药物组合物的基质和具有可剥离封盖的 容器。
【发明内容】
[0011] 简而言之，在一个实施例中，本发明设及具有可生物吸收的支架的止血伤口治疗 装置，所述可生物吸收的支架具有伤口面向表面和相背对表面。支架利用并非血液或血浆 的生物相容性的液体来润湿并且止血粉末因来自生物相容性的液体的水分而附着到所述 可生物吸收的支架的至少伤口面向表面。止血粉末可为干躁纤维蛋白原和干躁凝血酶的混 合物、干躁纤维蛋白原、或干躁凝血酶。就本专利申请装置的目的而言，干燥是指已从材料 移除基本上全部的水，残余水的含量优选地小于4重量％，更优选地小于约2重量％。就本 专利申请的目的而言，止血粉末装置为处于干燥、颗粒形式并且在止血凝血级联中W某种 方式具有生物活性或物理活性的材料。
[0012] 生物相容性的液体可选自水性溶液、生理盐水、乙醇、或乙醇-水混合物。在一个 实施例中，生物相容性的液体可包含止血剂。止血剂为在止血凝血级联上W某种方式具有 生物活性或物理活性的物质。示例性止血剂包括凝血酶、纤维蛋白原、促止血剂、生长因子、 巧盐、可吸收性解聚助剂、填充剂、明胶、胶原、凝血酶原、血纤维蛋白、纤粘蛋白、肝素酶、因 子X/Xa、因子Vll/VIIa、因子IX/IXa、因子Xl/XIa、因子Xll/XIIa、组织因子、己曲酶、安克 洛酶、蛇静脉酶、血管性血友病因子、弹性蛋白、白蛋白、明胶、血小板表面糖蛋白、加压素、 加压素类似物、肾上腺素、选择素、促凝血毒液、纤溶酶原激活物抑制剂、血小板活化剂、具 有止血活性的合成肤。
[0013] 在一个实施例中，支架具有由W下材料构成的一层或多层：氧化多糖、可生物吸收 的合成聚合物或它们的组合。在另选的实施例中，支架为多层结构化复合材料，所述多层结 构化复合材料具有彼此附接的丙交醋-乙交醋聚合物层和包含氧化再生纤维素的纤维素 层。止血粉末优选地设置在丙交醋-乙交醋聚合物层上并且附着到丙交醋-乙交醋聚合物 层，同时相背对表面层包含充当加强和处理层的氧化再生纤维素。
[0014] 本发明还设及通过W下方式制备和使用如上所述的止血伤口治疗垫的方法：利用 生物相容性的液体润湿支架；使支架与止血粉末接触并且使止血粉末的至少一部分附着到 支架的至少伤口面向表面；W及将止血伤口治疗垫的伤口面向表面施用到伤口上。支架和 止血粉末的初始接触与止血伤口治疗垫到伤口上的后续施用之间的时间段优选地小于两 分钟。
[0015] 本发明还设及一种用于止血伤口治疗垫的预备药盒，所述预备药盒具有至少一种 粉末状止血材料；可生物吸收的支架；生物相容性的液体；和施用托盘，其中运些部件组合 成一体式包装单元。所述至少一种粉末状止血材料可为选自纤维蛋白原、凝血酶、或它们的 混合物的蛋白质。生物相容性的液体可选自水、水性溶液、生理盐水、凝血酶溶液、纤维蛋白 原溶液、乙醇、或甘油。在一个实施例中，所述至少一种粉末状止血材料为干躁纤维蛋白原 和干躁凝血酶的混合物，并且生物相容性的液体包括生理盐水。在另一个实施例中，粉末状 止血材料为干躁纤维蛋白原并且生物相容性的液体为包含凝血酶的溶液。所述药盒还可包 括用于利用生物相容性的液体润湿所述可生物吸收的支架的润湿装置。示例性的润湿装置 可为液体转移垫；喷雾瓶；转移笔；或液体托盘，所述液体托盘具有容纳所述可生物吸收的 支架的浸没的尺寸，其中所述伤口面向侧面面向所述液体托盘中。液体转移垫包括外科纱 布包。粉末状止血材料可被包装到粉末托盘中。可生物吸收的支架可由可生物吸收的多 糖、可生物吸收的合成聚合物、可生物吸收的蛋白质、或它们的组合的一个或多个不同的层 构成。作为另外一种选择，运些构造材料可组合成一体层。可生物吸收的支架可为织物、织 造材料、非织造材料、网片、或它们的组合。在一个实施例中，可生物吸收的支架为多层复合 结构，所述多层复合结构具有独立的、不同的并且彼此固定地附接的包含氧化再生纤维素 的纤维素层和包含化lyg