聚合物粘合剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及提供基于树枝状/超支化聚合物的生物相容性和生物可降解组织粘 合剂。本发明的组织粘合剂可用作湿组织粘合剂，例如，作为胸骨闭合粘合剂、切口或裂口 闭合粘合剂。
【背景技术】
[0002] 伤口闭合和愈合对于实现所有外科患者的最佳结果是必不可少的。通过外科伤口 的适当闭合促进愈合过程。传统上，伤口愈合是一种特别侵入性实践。例如缝线和订钉的 装置已使用多年。运些方法可对患者造成创伤。理想的切口闭合应是简单的、有效的、安全 的、快速的、廉价的、无痛的、美观的并能杀菌的。虽然对机械方法投入了大量研究，但仍可 能局部感染W及伤口部位发炎。感染可起因于体外携带对患者健康有害的耐抗生素细菌的 存在。一般来讲，使用组织粘合剂可显著地减少保健成本并且为患者优选。粘合剂提供了 一种伤口闭合的无针法，根据血源性病毒所呈示的风险的一种重要考虑因素。此外，粘合剂 不需要局部麻醉。
[0003] 使用快速固化粘合剂，伤口可快速闭合并在4天或5天后消失，此使得该方法更简 易并更佳。局部皮肤粘合剂附着到皮肤和自身，形成干净并强壮的粘合键，其使皮肤伤口边 缘固定在一起W使一般在膜下的伤口愈合。当完整时，膜用作微生物障壁W保护伤口免于 潜在污染。局部皮肤粘合剂在5至10天后从皮肤脱落下来，因为下面的皮肤愈合并不再需 要，因此消除了对不被吸收的缝线和订钉的需求。可将在市面上出售的用于伤口愈合的当 前粘合剂分类成=组：纤维蛋白胶、合成聚合物粘合剂和仿生聚合物粘合剂。纤维蛋白封闭 剂或"纤维蛋白胶"为凝血级联的最终产物，用作初级止血栓W及提高伤口愈合的基质。与 合成粘合剂相比，纤维蛋白封闭剂具有生物可相容和生物可降解的优点。纤维蛋白凝块在 几天至几周内被再吸收作为一般伤口愈合方法的一部分。因此，它们不与炎症、异物反应、 组织坏死、或严重纤维化相关。但是，广泛地用于外科手术的纤维蛋白胶不提供显著的粘合 强度、优化应用需要干基底，并且成本高W及设及病毒传播的风险。
[0004] 可利用的两种主要的合成聚合物粘合剂为基于氯基丙締酸醋和聚乙二醇的产品。 典型的氯基丙締酸醋皮肤粘合剂提供与传统伤口闭合装置相比的多个优点。氯基丙締酸醋 用作防水封闭敷料，具有对抗革兰氏阳性菌的微生物障壁性质，并也可减少感染。因此，局 部皮肤粘合剂不仅提供初级闭合也在此关键时期内提供有效的微生物障壁。氯基丙締酸醋 为接触水或血液快速聚合的合成胶。氯基丙締酸正下醋具有较短的分子链长度，此允许产 物只需要一层并明显干燥更快速但仍保持其效力和强度。运些局部皮肤粘合剂在30秒内 干燥，允许单层施用，并具有低放热反应。氯基丙締酸2-辛基醋（Dermabond饭）具有更 长的分子链长度，此允许产品在治愈期间具有更大的灵活性W及平滑的外观但仍保留其效 力和强度。但是，因为两层施用和更长的分子链长度，所有需要花更长的时间进行干燥（聚 合）。氯基丙締酸2-辛基醋因其更长的有机骨架而使降解要慢得多，此更长的有机骨架减 缓粘合剂的降解足W保持在组织毒性阔值W下。因为氯基丙締酸醋的毒性组织，所W对于 缝线优选使用氯基丙締酸2-辛基醋。氯基丙締酸醋粘合剂看得出在外部组织结合应用中 具有更大表现，尤其在医疗急救中，但是其对湿气敏感并危害暴露的伤口部位。 阳0化]聚乙二醇（阳G)聚合物为用于组织粘合的水凝胶。FocalSeal-L为一种水溶性生 物可吸收的化合物，其需要大量时间进行光活化，其限制其用于止血。另一种阳G聚合物 CoSeal为抑A批准用于US的第一批基于PEG的密封剂，不需要相同的活化来源并且目前 在欧洲中用于类似目的。FocalSeal因此迄今被证实在大型胸手术后减小漏气但还未用于 GI内窥镜域。Coseal允许外科医生操作血管相关的手术，改善安全性和效率。但是，聚乙 二醇（阳G)胶具有两步法施用的缺点并且一些仍需要UV光-交联。最近，已对此部分进行 了大量的研究，例如，丙締酸粘合剂、水状胶体粘合剂、水凝胶粘合剂、聚氨醋粘合剂和软娃 胶粘合剂，但是其中大多数必须用于伤口敷料并且令人遗憾地是，它们中没有一个是用于 内部伤口修复的完美组织粘合剂。
[0006] 仿生粘合剂被视为生物粘合剂的一个替代物。仿生粘合剂被设计成模仿在血液凝 固中自然发生的交联过程。因为它们在湿环境中表现出吸引人的粘合性质，所W对仿生粘 合剂兴趣增加并加大了研究。但是，目前在市面上没有仿生皮肤粘合物。
[0007] 在胸屯、外科中的最常进行的步骤正中胸骨切开术每年全球范围进行超过 一百四百万。通过利用手术刀分离胸骨上的组织然后利用电银分开胸骨进行该步骤。在手 术期间，利用胸骨牵缩肌打开胸骨。在此手术后，必须使胸骨固定在一起W允许愈合。使 胸骨固定在一起的质量对于愈合过程至关重要，因为其产生疼痛、发病率和死亡率的可能 性、治愈时影响愈合时间和骨强度。闭合此伤口的标准方法使用刺破骨头的不诱钢丝和 销。但是，存在多个相关问题。除了使用不诱钢丝的患者所忍受的不适外，利用此技术存在 0.5-8%的相关发病率和10-40%死亡率。运些方法不可生物降解并需要第二次手术进行 移除，运增加手术并发症的可能性，它们造成创伤并引起骨头损伤并在并发症情况中延迟 紧急手术，运种并发症最可能在手术头24小时发生。闭合的第一种方法是穿刺骨，并利用 不诱钢丝缝合骨头闭合。一般使用6根丝进行。运是护理标准，尽管迹象显示在生理撑开 力（咳嗽）期间的病理胸骨位移（〉2mm)。不稳定的正中胸骨切开术闭合可导致明显的术后 发病。功能恢复、呼吸、疼痛、胸骨裂开和感染全都受到术后胸骨稳定性影响。使用此方法 在手术后8到12周内严重地减少患者流动性并强度。此期间后，患者仍需要格外小屯、。医 生已经寻找替换此侵略性及不实际的闭合方法的一个更有效的方法。由GlobalAnalysts Inc截至2015年近期公布的研究将伤口闭合技术的未来市场潜力定在20. 8亿美元。同样 的研究也显示出皮肤粘合剂和密封剂在过去的两年里经历了 10-20%增长率。骨水泥和附 件市场也直接设及每年进行的臀部、膝盖、肩膀、肘部、趾、踩、和腕关节置换术次数。因为在 医疗护理中更好的居住环境和改善，所W全球平均年龄一直增加。因为运个，所W预计需要 骨水泥处理的患者数将增加，推动骨水泥市场。期望作为骨水泥一部分的骨科生物材料的 美国市场在随后的4年里W每年12%增长。
[0008] 粘合剂，尤其骨粘合剂，在与活生物体接触发挥作用后被再吸收并降解成非毒性 物。发现使用运些骨粘合剂在医疗的所有领域中在过去50年里兴趣增长。第一批骨粘合剂 在1931年由化化i描述并为胶原蛋白和纤维蛋白'ossocol'的混合物。报道了骨折的良 好的初始结合强度和愈合，但是严重的过敏反应阻止其使用。然后，对环氧树脂、氯基丙締 酸醋、聚氨醋、聚甲基丙締酸甲醋（PMMA)、纤维蛋白粘合剂、明胶-间苯二酪-醒、蛋白-醒 系统、基于肤的粘合剂、基于低聚-和聚内醋的粘合剂和烧撑双（低聚乳酷基）-甲基丙締 酸醋进行了大量研究。虽然在过去十年里对组织和骨粘合剂进行了大量工作，但明显的是 成功的骨粘合剂的开发处于非常早期的阶段。现在，广泛使用的作为骨粘合剂的生物可降 解材料包括PGA、PLLA、P化LA、PGA/TMC、PDS和PBHBA。研究掲示了它们对于大多数踩骨折 而言是安全的，但是不适于粉碎性骨折和不稳定骨折，目前使用的大部分骨粘合剂为具有 最低粘合性的水泥，此通过联锁到下面骨的表面中的孔和瑕疵中将表面结合在一起。加拿 大研究人员领先一种称为Kxyptoni化彩的新型骨水泥，其为一种生物相容性聚合物并广泛 地用于治愈骨损伤。此骨水泥在多个正中胸骨切开术案例中也用于辅助修复。显示出，与 只使用丝相比，改善胸骨稳定性，运将改善治愈时间和舒适。也允许在手术后就增加稳定 性。KRYPTON口E?允许胸骨在几小时内连接在一起，而不是在使用传统方法的情况中需要几 周，其为一种帮助屯、内直视手术患者更好并更快地恢复的方式的第一批粘合剂。表明了，在 胸外科中使用粘合剂比只使用丝增加胸骨闭合的机械强度5到10倍，减少一般恢复时间达 一半并且患者在术后前六个星期具有较差的身体残疾并可更快地深呼吸。患者能够咳嗽， 不适感降低并且明显需要更少的药物治疗例如麻醉药W处理疼痛。但是，前24小时的结合 强度过高W至于不能允许简易的急救手术。正中胸骨切开术为在胸骨中制造垂直的内线切 口允许外科医生到达屯、脏和肺的一种手术。其为胸屯、外科中最常进行的操作，在美国每年 超过750, 000个案例。手术后，通常利用不诱钢丝并使订钉穿过胸骨，将胸闭合。因为如果 出现失败或裂开（25% )则存在相关的发病率巧％ )和死亡率，所W医生长时间寻找替换 此侵略性的不实际的闭合法的一种更有效的方法。在需要再次开胸的初期操作后不久通常 也会出现术后并发症，自此情况中钢丝或订钉会引起致命延迟。与其一样，胸骨闭合的一个 非生物可降解的方法将需要二次手术，运将增加致命伤害的可能性。需要此方法的一个替 代法来降低不适感、治愈时间并允许在24小时内轻易地到达。此项目的目的是开发针对此 申请制定的一种生物可降解的骨粘合剂。目前，进行了大量研究W开发用于有效骨修复的 粘合剂。生物可降解的骨粘合剂为引起完全骨再生并在骨恢复后就消失的材料，因为它们 会在体内逐渐地自己降解。因此，生物可降解的粘合剂作为传统粘合剂的替代物并具有骨 折治愈后不必去除的优点。多种生物可降解材料表现出作为用于大多数踩骨折的骨粘合剂 是安全的但是对于不稳定或粉碎性骨折是不安全的。运些生物材料包括聚乙醇酸（PGA)、 聚寸-乳酸任化4)、聚-0心乳酸仰化4)、口64/^亚甲基碳酸醋共聚物任64/^〇、聚对二 氧杂环己酬（PD巧和聚-e-径基下酸（PBHBA)。但是，现在使用的大多数骨粘合剂为具有 最小粘合性的水泥，其通过互锁到下面的骨的表面中的孔和瑕疵中而将表面结合在一起。 KRYPTON口E?骨水泥因创伤和手术而在治疗烦骨缺陷中表现出巨大进步并且其为批准用于 烦骨成形术应用的第一批非毒性、低放热水泥和骨空隙填充物，其向有机和无机物提供强 粘合性。KRYPTON口E?骨水泥为一种自固化骨水泥，其通过将S种天然组分组合W产生一 种粘合、非毒性骨修复溶液而形成，该溶液W多孔性固化并被设计成模拟天然骨。但是，如 上所述，KRYPTON口E?因其交联速度过快而不应用于胸骨闭合案例。只在6分钟内，就能达 到高粘合强度。其在一些案例中使用并比钢丝和订钉有所改善，但是仍需要一种更适宜的 替代物。水泥在短时间内达到的高强度意指不向存在内出血或其它术后并发症风险的患者 推荐，因为使用运种粘合剂将延迟急救手术。运些并发症可能在手术24小时内出现。此骨 水泥也可与不诱钢丝的传统方法一起使用，运仍需要二次手术进行移除。
【发明内容】
[0009] 本发明的一个目的是提供一种具有W下品质的生物可相容的局部皮肤粘合剂：良 好的生物相容性、良好的湿粘合性、在施用15分钟内相对大的强度。
[0010] 本发明的一个目的是提供一种具有W下品质的生物可再吸收的骨粘合剂：良好的 生物相容性、良好的湿粘合性、促进治愈而定制的降解性、在施用24小时内初期的低强度。 本发明的另一个目的是提供一种