用于胸骨闭合的粘合剂，其在24小时内不具有高粘合强 度利于急诊治疗，但会随时间增强，在1-2天后会达到耐骨折的某个强度并在一星期后达 到非常高的强度。降解在3-4个月内应与治愈成反比。
[0011] 本发明的一个目的是提供一种针对本申请的特定需求定制的适宜的生物可降解 的骨粘合剂，其允许在操作24小时内轻易地到达。
[0012] 根据本发明，如随附权利要求中所述，提供一种包含多个分支的树枝状或超支化 聚合物，其中至少一个分支包含可氧化成半酿部分和/或酿部分的至少一个儿茶酪部分。
[0013] 优选地，本发明的所述树枝状或超支化聚合物为生物可再吸收、生物可降解、和/ 或生物可吸收。
[0014] 适宜地，在本发明的树枝状或超支化聚合物中，儿茶酪部分衍生自DOPA部分或多 己胺部分或取代的苯乙胺。应了解，DOPA部分基于二径苯丙氨酸值0PA)，其可未取代或经 至少一个其它官能团取代。也应了解，多己胺部分意指可未取代或经至少一个其它官能团 (例如胺基）取代的多己胺值A)。
[0015] 理想地，在本发明的树枝状或超支化聚合物中，多个聚合分支中每一个可包含基 于烷基的链，由此分出其它基于烷基的链W形成进一步分支。
[0016] 适宜地，在本发明的树枝状或超支化聚合物中，树枝状或超支化聚合物可包含至 少一个其它官能团。
[0017] 适宜地，至少一个其它官能团可选自由W下组成的组：可为未取代乙締基或官能 化乙締基的乙締官能团、胺官能团、二硫官能团、至少一个可电离胺、二胺、立胺、氨基醇官 能团、和/或其组合。理想地，胺基可为伯胺基、仲胺基或叔胺基或具有通式-NH-烷基-N& 的二胺基，其中烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其可经Cle烷基取代或未取 代。理想地，胺基或二胺基包含阳离子胺基或在某种条件下变成阳离子的胺基，也就是可离 子化。适宜地，该条件包括生理条件。特别优选的是叔胺，因为它们在酸性抑下可轻易质 子化。
[0018] 在一个特别优选的实施方案中，在本发明的聚合物中，封端乙締基可W提供为未 取代或经Cle烷基取代的甲基丙締酸醋根。乙締基团也可W提供为C1 -Ce烷基甲基丙締酸 醋根，例如，甲基、乙締、丙基、下基、戊基或己基甲基丙締酸醋根基团。在运些情况中，烷基 可经至少一个甲基或乙基取代或未取代。
[0019] 优选地，至少一个共-乙締基单体或=聚体可用于本发明的方法W与儿茶酪部分 共聚并可具有W下通式：
[0020]
[0021] 其中Ri为选自由W下组成的组的Ci-Ce烷基-胺：Co-Ce烷基-NH2、C〇-Ce烷基-饥取2、Co-Ce烷基-NR2R3,其中Rz和R3单独地为-H或CO-Ce烷基，W及R2为CO-Ce烷基。特别优选 的烷基为甲基、乙基、丙基或下基，其可为直链或支链。优选的烷基为甲基。优选地，Ri为甲 基、乙基或丙基，或其组合。优选地，胺为二甲胺或二乙胺。用于共聚的=聚物类型起始物 可用于需要树状体的情况，但是单体用于需要超支化聚合物的情况。
[00。] 适宜地，特别优选的单体为：聚（乙二醇）甲基丙締酸醋、N-(2-^丙基）甲基丙 締酷胺、2-二甲氨基乙基丙-2-締酸醋、2 (二甲氨基乙基）甲基丙締酸醋或2 (二甲氨基乙 基）丙締酸醋，但是可使用具有乙締基和胺基的其它单体。优选地，=聚体为=径甲基-丙 烧S丙締酸醋（TMPTA)或季戊四醇S丙締酸醋W及二聚体为聚（乙二醇）二丙締酸醋、乙 二醇二丙締酸醋和二甘醇二丙締酸醋。
[0023] 适宜地，二乙締基二硫化物单体或=聚体与共-乙締基单体的比率可在1:99与 99:1之间。具有一些结的优选聚合物具有10:90的比率。
[0024] 在一个优选的实施方案中，在本发明的树枝状或超支化聚合物中，多个聚合分支 中至少一个利用径基官能团封端。理想地，多个聚合分支中每一个的至少一个利用选自由 W下组成的组的面素封端：F、C1、化和I。
[00巧]适宜地，本发明的树枝状或超支化聚合物为多分散的并具有相对高的多分散指 数，运意指当交联时，利用凝胶渗透色谱（GPC)确定，会大量提高分子量。
[00%] 在一个优选的实施方案中，聚合物的基于烷基的链可为亚乙基链，可未取代或经 直链或支链Cle烷基取代。未取代的亚乙基链是特别优选的。
[0027] 在一个特别优选的实施方案中，使本发明聚合物超支化并包含多个支化亚烷基 链，其中亚烷基分支中至少一个在亚烷基链中具有至少一个DOPA部分或多己胺部分，亚烧 基侧链进一步被至少一个乙締基或乙締基官能团取代；并且其中亚烷基分支中至少一个利 用碳阳离子、面素、可电离胺、二胺或径基中的至少一个封端。
[0028] 在一个优选的实施方案中，提供了一种包含至少一聚合乙締骨架的聚合物，该聚 合乙締骨架具有：至少一第一侧链重复单元，其中每个侧链的一端通过醋、酷胺或硫代键W 共价的方式结合到乙締骨架，其中每个第一侧链的另一端包含儿茶酪部分，例如DOPA部分 或多己胺部分W及乙締基、氨氧化物、胺基或二胺基中至少一个W形成聚合物或包含结合 聚合乙締骨架（可相同或不同）的醋、酷胺或硫代键中至少一个W形成具有至少两个聚合 乙締骨架的分支聚合物，并且其中第一侧链中每一个进一步包含位于第一侧链重复单元各 端之间的至少一个二硫基；W及至少一个第二侧链重复单元，其中每个侧链的一端通过醋 键、酷胺键或硫化键共价结合至少一个聚合物乙締骨架，其中每个第二侧链的另一端包含 可电离胺或二胺基团。
[0029] 在一个优选的实施方案中，聚合物进一步包含具有如上所述的至少一个第一侧链 重复单元和至少一个第二侧链重复单元的多个额外的聚合物骨架链，多个额外的聚合物骨 架链W分支聚合重复模式布置W形成超支化聚合物。
[0030] 因此，本发明提供了一种具有控制的分子量和窄分子量分布的直链、支链或超支 化聚合物。适宜地，第一和第二侧臂链的分子量和组成（例如，数量和比率）可通过适当地 选择用于提供聚合物的共聚单体组合物进行控制或调整（例如，通过迈克尔加成、点击化 学、RAFT、ATRP或DE-ATRP或其它控制的活聚合方法）。理想地，聚合物与试剂例如甲基舰 的季锭盐化反应可得到具有直链、支链或超支化结构的水溶性阳离子聚电解质。本发明的 聚合物是一个重大成就，因为在本领域中已知难化合成具有离子或可电离基团的明确分支 的聚合物。
[0031] 优选地，本发明聚合物为可单环化或多环化的打结聚合物。
[0032] 理想地，在本发明的树枝状或超支化聚合物中，乙締基基团或乙締基官能团为甲 基丙締酸醋根基团，其可未取代或经直链或支链Cle烷基取代。甲基和乙基取代基是优选 的。
[0033] 适宜地，多个聚合分支中至少一个包含醋、酸、硫化或酷胺官能团中至少一个。
[0034] 在一个特别优选的实施方案中，提供一种具有如图7所示的IhNMR谱的树枝状或 超支化聚合物。
[0035] 适宜地，本发明的聚合物可衍生自多己胺肥1单体和S径甲基丙烷S丙締酸醋单 体灯MPTA)的共聚。
[0036] 适宜地，聚合物为多己胺-丙締酸醋共聚物。
[0037] 在本发明的一个相关方面中，在本发明的树枝状或超支化聚合物中，可利用交联 剂或交联剂系统使多个分支中至少一个交联，可任选地与交联促进剂一起使用。适宜地，可 利用壳聚糖或经氧化促进的交联系统使分支交联。理想地，交联系统为高儘酸盐、Fe(III)、 纤维蛋白原、册R和过氧化物、或其组合。Fe(III)可W化CI3、化(acac)3或其它化（III)盐 形式提供。
[0038] 在又一个相关方面中，本发明聚合物或本发明聚合物的组合物可用作医学粘合剂 或骨水泥。适宜地，医学粘合剂为一种用于皮肤切口和/或内伤口闭合的粘合剂。在一个 相关实施方案中，骨水泥为一种用于胸骨闭合或其它矫形操作步骤的水泥。因此，本发明的 聚合物可用于制造医疗粘合剂或骨水泥。
[0039] 在又另一个相关方面中，提供了一种合成包含至少一儿茶酪部分的树脂状或超支 化聚合物的方法，该方法是通过使二乙締基单体或=丙締酸醋与其它任选的可聚合单体和 /或引发剂一一其包括具有至少一个儿茶酪部分的那些一一在适宜聚合条件下聚合W通过 迈克尔加成、点击化学或活聚合方法进行单体聚合。
【附图说明】
[0040] 图1显示了用于本发明的儿茶酪-修饰的树枝状聚合物粘合剂的合成机理和方 案。目标合成粘合剂通过单步迈克尔加成或点击化学步骤制备；
[0041] 图2显示多己胺-S丙締酸醋共聚物的合成路径和示意结构，迈克尔加成； 阳0创图3显示PDA与化3的交联机理：（a)通过氧化DOPA的内聚偶合化）一个铁离子 中屯、在=个DOPA残基中的络合（C)氧化还原自由基聚合；
[0043] 图4显示氧化还原控制和逐步吸收W及利用多硫醇基（纤维蛋白原）作为交联剂 使DOPA残基交联。（a)通过纤维蛋白原中的二硫键将未吸收的多己胺氧化为多己胺-酿。 化）还原的硫醇盐与多己胺-酿通过迈克尔加成的内聚偶合。（C)通过H-键或配位与无 机表面结合。（d)通过迈克尔加成或希夫反应与有机表面结合。 W44]图5显示了通过HRP和&化的PDA交联的示意图； W45] 图6显示了用于纯化的多己胺-丙締酸醋共聚物（PDA)的GPC谱图；
[0046] 图7显示了多己胺-丙締酸醋共聚物（PDA)的IHNMR谱。
[0047] 图8显示了（a)PDA粘合剂的组成化）利用AutodeskInventor制得的伤口闭合 强度试验的3D动画（C)利用不同浓度的四种不同固化剂在15分钟的固化时间后PDA-中 聚合物对猪皮肤样品的剪切搭接结果（d)利用优化浓度的纤维蛋白原（3重量％ )在15分 钟的固化时间后PDA-低、PDA-中和PDA-高聚合物的剪切搭接试验结果（e)显示剪切搭接 试验如何进行的图（f)利用优化浓度的四种不同固化剂在15分钟、1小时和1天的固化时 间后，在市售纤维蛋白胶TKSEEL饭控制下，PDA-中等聚合物的剪切搭接试验结果。结果 表明纤维蛋白胶非常弱并且强度甚至不足W在1小时的固化时间内测试到。本发明的多己 胺-丙締酸醋共聚物（PDA)可在短时间（15分钟）内达到更高的粘合强度； W48] 图9显示了（a)利用低/中/高浓度的两种不同固化剂在1天、4天和7天的固化 时间后的PDA聚合物的初级PMM剪切搭接试验结果。化）利用优化浓度的（20mmol/L)固 化剂W及不同添加剂（乙醇和壳聚糖）的辅助在4小时、12小时、1天和7天的固化时间后 的PDA聚合物的剪切搭接试验结果。（C)对PMM板的剪切搭接试验图。（d)与市售骨水泥 KRYPTON口E?相比，利用优化的固定条件在4小时、12小时、1天、4天和7天的固化时间后 PDA粘合剂和PDA纳米复合粘合剂（具有10%HA)的剪切搭接试验结果。*表示组间或来 自KRYPTON口护M组的统计显著差异（ANOVA)，n= 5。结果表明Kryptonite?立刻硬化（强 度〉900KPa)，运在术后并发症中延迟急诊操作。本发明的