专利名称：：药物洗脱冠脉支架及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及治疗心血管疾病的医疗技术，更具体而言涉及一种药物洗脱冠脉支架(DES)及其制备方法。
背景技术：
：药物洗脱冠脉支架，简称药物洗脱支架，经大量临床使用，结果表明其在治疗冠心病(冠脉狭窄)方面疗效是确定的，它可显著减少支架术后内膜过度增生和晚期冠脉管腔丟失，从而降低节段内冠脉再狭窄及靶病变再次血运重建率(TLR),其最终减少严重以及不良事件(MACE)的发生率，使其成为国内外目前治疗冠脉狭窄的冠心病主要手段之一。但随着DES的广泛应用，DES的安全性，特别是迟发晚期支架内血栓形成(LAST:LateStentThrombosis)—直是众多学者和临床医生关注的问题之一，其中，对于LAST定义一般是指支架术后一年后出现的血栓形成。在大量临床研究中发现，与金属棵支架(BMS)相比，DES术后新生内膜面积及内皮化的支架支柱比率显著降低。统计学资料表明BMS术后2个月有84o/o以上的支架支柱可被新生内皮覆盖，而DES术后2个月仅仅有45%的支架支柱被新生内皮覆盖，并且这种内皮化不完全的状态可延续至术后40个月以上。通常，组成DES的三大要素是(1)药物的输送平台-不同材质和不同结构的金属支架或非金属支架(目前尚未用于临床)。(2)药物的"储仓"，即能携带药物，并在体内可以緩慢释放药物的多聚物[即高聚物Polymer],目前使用的有PEG(聚乙二醇)，PLA(聚乳酸)，PCL(聚已内酯)，PBMA(聚曱基丙烯酸丁脂)，PEMA(聚曱基丙烯酸乙酯)，PEVA(聚乙烯乙酸乙烯脂)，PU(聚氨脂)，SIR(有机硅橡胶)，PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)及PC(聚磷酸胆碱)等。有3的随药物洗脱(释放)而降解，有的不能降解而长期附在支架上。(3)药物目前进入临床应用的主要有两大类一类是免疫抑制药，例如雷帕霉素及其衍生物(tacrolimusFK506,和everolimus，ABT578以及霉酚酸)；另一类是抗增殖药例如紫杉醇，防线菌素D,酪氨酸激酶抑制药，血管肽素，Bastimastac，C-myc反译单核苷酸，基底膜蛋白多糖和合成型CDK抑制药Flaropiridol。它们当中，雷帕霉素和紫杉醇已有商品进入市场。此外，正在研究的药物有酪氨酸激酶受体抑制药，抗炎药(例如皮质激素-地塞米;^)以及具有抗氧化作用的维生素，他汀类调脂药等。目前采用现有技术制造的DES已得到广泛的使用，如已被美国FDA批准上市，并在国外、国内临床中广泛应用的是美国强生公司(Cordis)的BXVelocityTM雷帕霉素洗脱支架。所使用的药物是雷帕霉素(Sirolimus,商品名为Rapamusyon)这是类大环内脂类药物，化学结构与环孢菌素A，FK506相似，该类药具有抗菌与抗细胞增殖的作用。该类药物，目前在临床上主要用于预防器官移植时所引起的排异反应，作用机理是阻止细胞从G1期到S期的转变，阻断T细胞的繁殖，从而阻止mRNA转录和PCNA繁殖。另一个DES的实例也是被美国FDA批准上市，并在临床中使用的是美国波士顿科学公司生产的紫杉醇洗脱支架TAXUS,与雷帕霉素不同的是，紫杉醇是从太平洋紫杉树中提炼出来的，有20个碳原子为骨架的二帖类化合物，是类天然抗癌药物。其作用机理是阻止细胞的有丝分裂，稳定微管，阻止细胞的迁移和信号的传递，在体内外研究中它都显示了下述功能阻止新生内膜的增生，阻止平滑肌细胞的繁殖与迁移。前述临床中使用的现有DES中，药物是分散在多聚物中，而多聚物被采用各种方法牢固地涂覆在支架表面上。多聚物若是不能降解型的，则在药物被释放完后仍然牢固地覆盖在支架表面；而多聚物若是可降解型的，则在药物被释放的同时逐渐地呈低分子量物(碎片)进入血液而被消除。在临床中DES是非常受欢迎和有效的，正因为如此，它的不足之处才引起临床医生和医疗器械生产制造商的极大关注，主要不足是指LAST及晚期支架贴壁(血管内壁)不良问题。国际著名心血管专家，美国Vermani教授从病理学角度指出，在LAST诸因素中，多聚物的存在与支架内皮化延迟，晚期支架贴壁不良，以及多聚物引发的高致敏性(可降解的多聚物在降解中生成的物质引起的)和炎症反应等都有着直接的关系。综上所述，作为优良的DES的基本条件是冠脉支架上必需有能鲨壘的药物，以防止在治疗冠脉狭窄部分时，支架扩张撑开原来因病变而狭窄的血管内膜，使损伤血管内膜的应急反应产生内膜增生。而最理想的状态是在支架上附有可防止支架术中因操作(扩张狭窄冠脉，使原冠脉内膜撑开破裂)而引起的冠脉内膜过度增生药物，在该药物起到防止内膜过度增生作用的同时，又不阻碍在置入的支架表面上内膜正常爬生，形成支架表面"血管内膜化"。简而言之，现有的药物洗脱冠脉支架DES普遍采用的方案是在支架基体表层涂覆有多聚物层，该多聚物上包含有药物。这种方案在使用时普遍存在以下问题1、这种涂覆多聚物层的DES具有较差的生物相容性能，在血管内较长时间容易产生血栓；2、仅仅在支架基体的表层设置有多聚物层，很难在较长时间内緩緩释放药物，而释放完药物后的支架基体(或者带有多聚物层的支架基体)将会阻碍支架表面血管的内皮化，从而造成LAST和支架贴壁不良的现象；3、装载药物的多聚物层有的材料或其降解产物还会引发高致敏性和炎症反应；等等。
发明内容本发明的目的即在提供一种药物洗脱冠脉支架及其制备方法，其通过具有蜂窝状结构的致密层和疏松层，和/或在蜂窝状结构中容置有药物微球，从而避免上述现有技术中存在的潜在的诸多问题。而且本发明提供的支架基体表面致密层和疏松层组成的蜂窝状结构表面层厚仅为50-120um，它不影响该支架基体包括支撑强度在内的物理机械性一方面，本发明提供一种药物洗脱冠脉支架，包含有基体，其重点在于该药物洗脱冠脉支架还包含有致密层和疏松层，该致密层和疏松层依次分布在基体上。该致密层为细密孔径的金属氧化物陶覺层。该疏;卩>层为大孔径的金属氧化物陶瓷层。更具体而言，所述金属氧化物陶资层为蜂窝结构。所述的蜂窝结构金属氧化物陶瓷层中，容置有包嚢药物的微球。另一方面，本发明还提供一种药物洗脱冠脉支架的制备方法，该方法包含有以下步骤a、提供冠脉支架的基体；b、提供微弧氧化处理装置，该微弧氧化处理装置包含有电解槽；c、在电解槽中加入电解液，该电解液的配方为在每400ml的蒸馏水中分别加入浓度为0.2mol/L-0.6mol/L的醋酸钓(CH3COO)2CaH20、浓度为0.02mol/L-0.06mol/L的磷酸二氢钠NaH2P04各45ml-65ml,并将电解液搅拌均匀；d、将冠脉支架的基体放入电解液中，并将电解槽的槽壁作为微弧氧化处理装置的阴极，冠脉支架的基体作为微弧氧化处理装置的阳极，启动微弧氧化处理装置，持续时间l-12分钟，即得本专利所叙述的药物洗脱冠脉支架基体，然后与包嚢药物的微球组装后，即得本专利所叙述的药物洗脱冠脉支架。因此，本发明与上述公知技术相比较，本发明具有下列有益效果1、现有市售，临床上应用的DES生物相容性能不理想，在冠状动脉内较长时间后，仍有较大比例出现冠脉血管内膜形成不完整及与冠脉血管壁不相连的现象发生，直接造成支架置入后晚期冠脉血管内血栓形成症状发生。而本发明提供的新型药物洗脱冠脉支架，即使在不带药(或药物释放结束后)也具备优良的生物相容性能，在动物试验中已显示它在血管内较长时间不产生血栓(例如置入与人的冠脉很相似的猪的冠脉中，经过13周都未见产生凝血和血管堵塞)。2、现有DES中的不可降解的多聚物层中药物是按药物緩释机制释6放药物，而不是按药物控释机制释放药物。为此，有药物突释现象("爆破"现象)和不能在较长一段时间内药物相对恒量地释放。另外，非降解型多聚物在它包含的药物緩释结束后，该多聚物(含有少量残留药物)就成为异物阻碍支架基体表面血管内皮化，从而造成LAST和支架贴壁不良的现象发生。而本发明通过将药物微球容置在致密层和疏松层的蜂窝结构中，使得药物在血液中的释放更加均匀、緩慢，从而降低药物爆破释放现象的发生，而外部的可生物降解层的设置使得药物得到控制释放而更加接近理想；另外，在当药物微球降解脱离蜂窝的位置后，该蜂窝状位置又成为正常的内皮组织生长的"落脚点"，有利于冠脉内皮组织爬生、生长，促进置入冠脉支架的表面完整的血管内皮化。支架表面完整的血管内皮化，就能克服当前临床使用的DES出现的LAST和支架晚期贴壁不良等问题。3、现有DES中的可降解的多聚物层，在多聚物降解时常常伴有带有刺激性"碎片"的产生，它可能引发高致敏性和炎症反应。而本发明所使用的药物微球的包嚢材料为曱壳素、壳聚糖、海藻酸盐等多聚糖类化合物。而且壳聚糖本身就具有抗菌、消炎等功能，是性能较为全面、生物相容性好的生物材料。4、现有技术尚未出现能够制备本发明所述的药物洗脱冠脉支架的方法。总而言之，采用生物安全性很高的、可生物降解的材料为包嚢材料，以微球形式装载药物，以支架基体上具有蜂窝状空穴结构金属氧化物陶瓷层表面，吸附、粘着包嚢着药物的微球，而微球外层又有一层可降解材料组成的完整薄膜包覆着。该结构形式的药物洗脱冠脉支架在緩(控)释放药的同时又为正常冠脉血管内皮组织在置入的支架表面爬生，促进置入的冠脉支架表面完整的血管内皮化。从而防止或有效降低当前临床使用的DES存在的LAST和支架与血管晚期贴壁不良等现象发生是本发明的有益点和独到之处。7图1为本发明较佳实施例所述药物洗脱冠脉支架的剖面示意图。具体实施例方式本发明的特点，可参阅本案图式及实施例的详细说明而获得清楚地了解。本发明所述的药物洗脱冠脉支架基体采用电化学方法制造，具体而言是指釆用微弧氧化的方法进行处理。首先提供金属冠脉支架的基体，如钛合金支架(例如镍钛合金、Ti6A14V及Ti-6Al-7Nb等钬合金为原料制成的支架基体)。采用的微弧氧化处理装置可选市售的双鸿电子(SHEKONICTM)的WWL-LDX系列线性交流电源(如20KW流脉沖微弧氧化电源)等。该装置具有下述要点a、直流电源，其输出电压、输出电流强度连续可调；b、电解槽，由不锈钢组成，槽壁作为阴极；c、加热装置，对电解槽中的电解液加热；d、搅拌器，使电解液加热均匀；e、阳极，金属冠脉支架的基体作为阳极；f、电解液装于电解槽内，数量以淹没阴极即可，电解液的配方如下在每400ml的蒸馏水中加入浓度为0.2mol/L—0.6mol/L的(CH3COO)2Ca'H20、浓度为0.02mol/L-0.06mol/L的NaH2P04各45ml-65ml。搅拌均匀后，将孩t弧氧化处理装置通上380V的交流电源，将金属支架的基体放入电解液中持续时间l-12分钟即可。此时混合溶液的酸碱度PH值为6。下面通过三个实施例加以描述在三个实施例中，上面描述的电解液的配方均在每400ml的蒸馏水中加入浓度为Ajnol/L的(CH3COO)2Ca'H20卫ml、浓度为g_mol/L的NaH虽Dml。搅拌均匀后，将微弧氧化处理装置通上380V的交流电源，将金属冠脉支架的基体放入电解液中持续时间E分钟即可获得致密层12的厚度为Fum，疏松层13的厚度为Gum，孔穴平均直径为Hum的氣化物陶瓷层。"A-H的具体数据如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>经过上述处理，即得到本发明所述药物洗脱冠脉支架基体，图l为本较佳实施例所述药物洗脱冠脉支架基体1的剖面示意图。如图所示，本发明药物洗脱冠脉支架基体l包含有基体ll，其重点在于该药物洗脱冠脉支架基体1还包含有致密层12和疏松层13，该致密层12和疏松层13依次分布在基体11上。该致密层12和疏松层13均为金属氧化物陶乾层，金属氧化物陶瓷层为包含有空穴14的多孔的蜂窝结构，该空穴14大小不一，呈圆形。在如图l所示的一个实施例中，较大的空穴14的孔直径约为5微米，最外表层为疏松层，其厚度约为63微米，疏松层13和基体11之间是致密层12,该致密层12和疏松层13的厚度约为82微米。将本实施例直接4直入狗的股动脉半年未发现凝血现象，而将本实施例直接植入猪的冠脉，13周未发生凝血和血管堵塞。采用上述处理获得支架基体表面为蜂窝状的金属氧化物陶资层，该金属氧化物陶瓷层主要化学成分是二氧化钛(Ti02),它是一种具有优良生物相容性的生物材料，它在血液中不引发血栓的生成，不妨碍血管内皮组织生长，同时它是极其稳定的化合物，不溶解化学元素到血液，这样就避免了支架基体金属材料引发的血栓产生，和支架基体中某些对人体组织有害的元素(例如钒(V)等)溶入血液中等产生的问题。在制造药物洗脱冠脉支架基体之后，下面介绍制造药物微球。本专利申请实施例所述的药物微球采用可生物降解，并且降解产物不带酸、碱等刺激性的天然多(聚)糖类生物材料为药物载体。该载体以微球形式将药物包嚢其中，而微球以纳米范围的外径与上述经处理后支架基体(即本发明实施例所述的药物洗脱冠脉支架基体)结合，以达到冠脉中支架稳定地、緩慢地释放药物微球中含有的、抗血管内皮组织增生的药物，达到药物洗脱冠脉支架的临床治疗效果好的目的。9包嚢药物纟效球的嚢壁材料，该嚢壁材料可以选自甲壳素，壳聚糖，海藻酸盐等，下面的实施例以壳聚糖为例进行说明。包囊药物微球制备方式根据所采用的药物为水溶性或脂溶性性质，微球嚢壁材料与药物在充分搅拌、激烈混合的条件下，形成了o/w(水包油)、w/o(油包水)和w/o/w水包(油包水)等乳液形态，经过微球化装量--高速搅拌或超声乳化装置乳化后形成了微球。再通过加入交联剂(如戊二醛等)使微球嚢壁材料交联，达到具有相应强度，相应释放药物速度(如緩释或控释)以及使含药微球从反应的溶液中分离出来的目的。实施例l-将药雷帕霉素(Rapamycin)300毫克(溶在丙酮中形成10%的雷帕霉素丙酮(Acetone)溶液)注入到300毫升壳聚糖酸性水溶液中。该溶液中各物质所占重量百分比例为壳聚糖3%;乙酸2%;氯化钠2%;蒸馏水93%。(其中壳聚糖为药物微球包嚢材料，乙酸水溶液为壳聚糖的溶剂，氯化钠起促进壳聚糖更好地溶解的促溶作用)，使得获得药/壳聚糖=12°/。-18%的溶液。将上述壳聚糖酸性水溶液与含有0.85克乳化剂一一失水山梨糖醇倍半油酸酯(SorbitanSesquioleate,Arlacel83)的液体石蜡/乙醚混合液3-5ml混合。该混合液为乳化剂的溶剂其组分重量比例为液体石腊/乙醚=35毫升/25毫升。将含有壳聚糖酸性水溶液、乳化剂、药的液体在2000转/分转速下高速搅拌，乳化成w/o乳液后，再加入交联剂戊二醛的甲苯溶液10毫升(其中比例为5克戊二醛溶在95毫升甲苯中)，继续搅拌0.5-1.0小时，使微球进一步交联。最后获得直径在45300nm之间的载药微球，经离心分离，蒸馏水洗涤到中性，干燥后即得药物微球。戊二醛交联剂虽然难以洗干净,但产品溶血程度比未用戊二醛交联的线性壳聚糖分子低得多，表明本实施例所述的药物微球的生物相容性比线性壳聚糖好。实施例2将药雷帕霉素(Rapamycin)200毫克(溶在丙酮中形成1°/。的雷帕霉素丙酮(Acetone)溶液)注入到250毫升壳聚糖酸性水溶液中。该酸性溶液中各物质所占重量百分比例为壳聚糖2%;乙酸1%;蒸馏水97%。(其中壳聚糖为药物微球包嚢材料，乙酸水溶液为壳聚糖的溶剂)，使得获得药/壳聚糖=13%-17%的溶液。将质量浓度为0.45毫克-1.0毫克/毫升的三聚磷酸钠(TPP)水溶液在2000转/分转速的高速搅拌下，緩慢滴加到上述的含药壳聚糖乙酸溶液中，并且使溶液中壳聚糖质量浓度为0.5毫克-1.0毫克/毫升，滴加数量为含药壳聚糖乙酸溶液与三聚磷酸钠溶液的质量比例为5:1-10:1。控制反应液酸4^变(PH值)为3.5-6.5。滴加结束后，继续搅拌0.5-l.O小时。即获得50011111-5um的含药微球。将此反应产物经离心分离，用蒸镏水洗涤微球到中性，再经冻干处理，即获得成品含药微球。这是种不用有机溶剂，有利于保持药物性能(尤其是活性药物)的方法用该法可制备药物微球的粒径(微球的直径)在10um以下。上述常用的沉淀剂有磷酸盐，三磷酸盐等。通过上述方法制得药物微球后，下面将该药物微球放置于药物洗脱冠脉支架基体上的空穴中(主要集中在表面的空穴中)，具体可以采取静电吸附黏着法或者真空组装法或任何其他方法，将载有药物的微球，按临床要求的剂量使其进入药物洗脱冠脉支架基体，使其被吸附黏着在支架基体表面。将经上述处理后的载药的药物洗脱冠脉支架基体表面，再次处理，用喷涂或浸涂工艺使和微球包嚢材料相同或不同的可生物降解材料，将镶嵌教附在支架基体表面空穴中的药物微球裹上一层膜。这样，使药物微球包囊的药物在进入冠脉后能均匀地释放出来，降低药物爆破释放现象的发生，从而达到接近理想的控制药物释放的目的。另外药物洗脱冠脉支架基体上嵌黏的微球由于被裹上一层膜，形成一个整体，可以防止或减少在支架术中与狭窄冠脉接触时载药微球脱落的损失。ii该覆盖总成工艺，不仅可以使支架基体双面或各个侧面覆上一层膜，也可以使仅与冠脉内膜接触的一面支架基体表面覆上一层膜，而支架基体另一侧供血液流动的表面没有被覆膜，这种工艺是种很特殊的覆膜工艺。经上述覆膜工艺后，新型药物洗脱冠脉支架就制备成功了。作为商品还将经历常规的包装、予装配、灭菌、贮运等工艺流程，从而进入市场。本实施例所述的药物洗脱冠脉支架，既避开现行DES的缺点，又能加强临床中要求药物洗脱冠脉支架应具备的优点。本实施例的技术方案使药物洗脱冠脉支架即使不带药也具备优良的生物相容性能，在动物试验中显示出它能在血管内[例如猪的冠脉--(与人的冠脉很相似)中13周都没产生凝血和血管堵塞]较长时间也不产生血栓。另外，采用生物降解的壳聚糖为药物微球的包嚢材料，它可在人体内降解。同时，不产生如聚乳酸降解时形成的酸性物质，壳聚糖的分解产物低聚糖，无刺激性，由于采用载药的药物微球吸着熟附在支架表面空穴的方式。为此当微球降解，脱离空穴后，该空穴即成为正常的内皮组织生长的"落脚点"，有利于冠脉内皮组织爬生、生长，从而促使置入冠脉的支架表面血管内皮化。完整的支架表面血管内皮化，就克服了当前临床使用的DES,由于药物释放完以后，多聚物，作为异物阻碍支架表面血管内皮化，形成(晚期)支架内血栓形成和支架贴壁不良现象的发生。总之，本发明提供一种带有防止冠状动脉内膜过度增长，并稳定形成完整、正常冠脉内膜包覆的药物洗脱冠脉支架。该新型药物洗脱支架具有在防止冠脉支架术后血栓形成，造成早期冠脉再度狭窄功能外，还具有能使冠脉内膜在置入的新型药物洗脱支架表面正常地形成完整的血管内膜包覆，防止晚期由于仍然有棵露的支架表面而促使的血才全形成和支架的脱落。另外，本专利技术首选的药物微球包嚢材料为壳聚糖，这种在自然界数量仅次于纤维素的物质是地球上除蛋白质以外数量最大的含氮天然有机化合物。它本身就具有抑菌、消炎等功能，是种性能较全面的生物材料。采用生物安全性很高的可生物降解材料为嚢材料，以微球形式装栽药物，以支架多空穴的陶瓷表面吸附黏着带药微球，在緩解药物同时又为正常血管内皮组织在置入的支架表面爬生，促进支架内皮化创造条件等一系列优点是本专利申请技术方案的优点和独到处。本发明的技术内容及技术特点巳揭示如上，然而熟悉本项技术的人士仍可能基于本发明的揭示而作各种不背离本案发明精神的替换及修饰。因此，本发明的保护范围应不限于实施例所揭示者，而应包括各种不背离本发明的替换及修饰。权利要求1、一种药物洗脱冠脉支架，包含有基体，其特征在于该药物洗脱冠脉支架还包含有致密层和疏松层，该致密层和疏松层依次分布在基体上。2、如权利要求1所述的药物洗脱冠脉支架，其特征在于，该致密层为细密孔径的金属氧化物陶瓷层。3、如权利要求2所述的药物洗脱冠脉支架，其特征在于，该疏松层为大孔径的金属氧化物陶资层。4、如权利要求2或3所述的药物洗脱冠脉支架，其特征在于，所述的细密孔径的金属氧化物陶资层和疏松层大孔径的金属氧化物陶瓷层中容置有药物微球。5、一种如权利要求1所述的药物洗脱冠脉支架的制备方法，其特征在于，该方法包含有以下步骤a、提供冠脉支架的基体；b、提供微弧氧化处理装置，该微弧氧化处理装置包含有电解槽；c、在电解槽中加入电解液，该电解液的配方为在每400ml的蒸馏水中分别加入浓度为0.2mol/L-0.6mol/L的醋酸4丐(CH3COO)2Ca.H20、浓度为0.02mol/L-0.06mol/L的磷酸二氬钠NaH2PCXt各45ml-65ml,并将电解液搅拌均匀；d、将冠脉支架的基体放入电解液中，并将电解槽的槽壁作为微弧氧化处理装置的阴极，冠脉支架的基体作为微弧氧化处理装置的阳极，启动微弧氧化处理装置，持续时间1-12分钟，即得本专利所叙述的冠脉支架的基体，然后与包嚢药物的微球組装后，即得药物洗脱冠脉支架。6、如权利要求5所述的药物洗脱冠脉支架的制备方法，其特征在于，该电解液的PH值为6。7、如权利要求5所述的药物洗脱冠脉支架的制备方法，其特征在于，该冠脉支架的基体为钛合金支架。全文摘要本发明提供一种药物洗脱冠脉支架及其制备方法，该方法包含有以下步骤提供冠脉支架的基体；提供微弧氧化处理装置，该装置包含电解槽；在电解槽中加入电解液，该电解液的配方为在每400ml的蒸馏水中分别加入浓度为0.2-0.6mol/L的醋酸钙(CH<sub>3</sub>COO)<sub>2</sub>Ca·H<sub>2</sub>O、浓度为0.02-0.06mol/L的磷酸二氢钠NaH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub>各45-65ml，并将电解液搅拌均匀；将冠脉支架的基体放入电解液中，启动微弧氧化处理装置，持续时间1-12分钟，即得本发明所叙述的冠脉支架的基体，然后与包囊药物的微球组装后，即得药物洗脱冠脉支架。该药物洗脱冠脉支架在缓(控)释放药的同时又为正常冠脉血管内皮组织在置入的支架表面爬生，促进置入的冠脉支架表面完整的血管内皮化。文档编号A61F2/82GK101513540SQ200810057828公开日2009年8月26日申请日期2008年2月18日优先权日2008年2月18日发明者吕向东,征王,郑兴仪申请人:龙脉医疗器械(北京)有限公司